Однако в начале V в. на сцене появилась новая христологическая ересь: несторианство, названное так по имени основателя этого учения, антиохийского монаха Нестория, ученика Феодора Мопсуэстского. В 428 г. Феодосий II назначил Нестория епископом Константинопольским, но это назначение было враждебно встречено жителями города после того, как новый епископ публично стал проповедовать, что Деву Марию нельзя считать Богородицей (Theothokos). В городе начались демонстрации протеста. После того как римский папа Целестин по просьбе Кирилла — епископа соперничавшей с Константинополем Александрии — проклял Нестория, императора уговорили созвать Третий вселенский собор. Согласно теологии Нестория, божественное и человеческое начала в Христе не слиты воедино, но только сопряжены, и потому Марию следует именовать «Christothokos» — Христородицей, чтобы не смешивать божественное и человеческое начала. Несториан несправедливо обвиняли в том, что они проповедуют наличие в Христе двух ипостасей, божественной и человеческой, а следовательно и двух сыновей, Божьего и человеческого. В 431 г. Эфесский собор осудил несторианство, которое затем создало собственную церковь и в 486 г. провело свой собор в Селевкии (Ктесифоне) в Персии. Укрепившись в течение последующих столетий в Ираке и Иране, несторианство распространилось по Северной Индии и Центральной Азии вплоть до Китая; оно сохранилось и до нашего времени (особенно в Северном Ираке), где известно сейчас под именем Ассирийской церкви Востока.
Хотя в V в. несторианство было вытеснено из византийского государства, споры и противоречия, вызванные его появлением, привели к куда более серьезному расколу внутри христианства, связанному с появлением новой ереси — монофизитства, известной под этим именем только с VII в., но представляющей собой реакцию на некоторые доводы Нестория. В основу ее снова лег вопрос о соотношении божественного и человеческого начал в личности Христа. Среди двух школ доминировала наиболее радикальная, развивавшаяся неким Евтихием, согласно учению которого божественная природа Христа предшествовала человеческому началу и доминировала над ним (отсюда возникло и само слово «монофизитство»: «моно» по-гречески «один», а «физис» — «природа»). В 449 г. Эфесский собор, проходивший в обстановке насилия и угроз со стороны некоторых монахов, поддерживавших Евтихия, принял монофизитский символ веры. Однако позднее, в 451 г., расширенный Халкедонский собор отверг монофизитство и восстановил ортодоксальное Никейское вероучение, получившее название . Политические результаты этих расколов сказались на государственной жизни как столицы империи, так и отдельных провинций. В Египте и Сирии стало распространяться монофизитство, особенно среди сельского населения, и это время от времени приводило к суровым гонениям. Политика же императоров могла меняться от царствования к царствованию, внося известную смуту в церковные и государственные дела. Стремясь сгладить эти противоречия, император Зенон (474–491) издал — указ о единстве церкви. Анастасий поддержал монофизитство, Юстин I — решения Халкедонского собора, а Юстиниан — отчасти под влиянием императрицы Феодоры (ум. в 548 г.) — колебался между этими двумя учениями. Феодора оказывала поддержку, в том числе финансовую, сирийским монофизитам и их вождю епископу Якову Барадею (имя которого впоследствии перешло на Сирийскую яковитскую церковь; подобная церковь (коптская) существует и в Египте). Монофизитской стала и Армянская Апостольская церковь. Определяющее значение повсюду имели в первую очередь традиционные верования, однако нетрудно предположить, что свою роль играли и сепаратистские настроения, особенно в связи с предпринимавшимися время от времени гонениями против еретиков.