В 1340 году по настоянию разорившегося отца Боккаччо возвращается во Флоренцию. Однако торговая деятельность его по-прежнему не привлекала. Он продолжает заниматься поэзией и быстро втягивается в политическую жизнь города. А во Флоренции неспокойно. В 1342 году власть в городе захватили гранды (аристократы), поставившие правителем ловкого авантюриста Вальтера Бриэнского. Через год флорентийцы изгнали его из города. К власти пришла партия черных гвельфов, во Флоренции вновь утвердился республиканский строй.
Боккаччо сразу проявил себя как сторонник республики и враг тирании. Именно ему принадлежит изречение: «Нет жертвы более угодной Богу, чем кровь тирана». Запись в один из семи старших цехов города дала ему все права гражданина Флоренции. Он начинает выполнять литературно-дипломатические поручения правящей гвельфской партии. В 1349 году Боккаччо ездил в Равенну к дочери Данте Алигьери, а в 1351 году он совершил поездку в Воклюз к Петрарке, приглашая его вернуться во Флоренцию, откуда когда-то вместе с Данте был изгнан его отец. Но главное место в его жизни занимала литература. В 1342 году Боккаччо написал пасторальную повесть «Амето, или Комедия флорентийских нимф» и аллегорическую поэму «Любовное видение», в середине 40-х годов завершил поэму «Фьезоланские нимфы» и роман-исповедь «Элегия мадонны Фьяметты».
Наиболее значительным из этих произведений является «Элегия мадонны Фьяметты». Это лирическая исповедь замужней женщины, богатой неаполитанки. Она рассказывает, как встретила юношу-флорентийца Памфило, как страстно полюбили они друг друга и как по настоянию отца Памфило вернулся в родной город, где встретил и полюбил другую женщину, забыв о неаполитанской возлюбленной. Это принципиально новаторское произведение, отличное от аллегорической, назидательной средневековой прозы. Боккаччо оправдывает супружескую измену Фьяметты, защищая право женщины на свободу чувства. Исследователи называют «Фьяметту» первым психологическим романом в западноевропейской литературе. Как заметил Р. И. Хлодовский, «Боккаччо наделил героиню своими собственными чувствами, как бы „перевернув“ историю своих отношений с разлюбившей его Марией Д’Аквино. Писателю было важно показать подлинно пережитое, проанализировать внутренний мир реального человека…»
Великой победой ренессансного реализма стал «Декамерон», создававшийся Боккаччо приблизительно в 1348–1353 годах. «Декамерон» – сборник из ста новелл, одна из которых является обрамляющей, скрепляющей все новеллы в единое повествование. В обрамляющей новелле описывается чума, которая разразилась во Флоренции в 1348 году (во время чумы погиб отец писателя). Это описание очевидца, что сразу придает повествованию конкретность, связывает его с современностью.
В обрамляющей новелле рассказывается, как десять молодых флорентийцев (семь девушек и три юноши), встретившись в церкви Санта Мария Новелла, осудили разгул низменных страстей, порожденных чумой. Желая сохранить душевное здоровье и человеческое достоинство, они решают удалиться в загородную виллу и там переждать, пока чума не отступит. Днем молодые люди собираются проводить время в прогулках, играх и танцах, а вечером решают на протяжении десяти дней рассказывать друг другу по одной новелле. Отсюда название книги: «Декамерон» с греческого переводится как «десятидневник». «Так в рамочной новелле, – пишет В. А. Луков, – возникает главная идея книги: ценности жизни (естественные чувства, земные, плотские желания, жизнерадостность, веселье) могут победить все, что жизни противостоит, – болезнь, мертвящие оковы средневекового мира (церковного фанатизма, феодальной зависимости), саму смерть». В каждой новелле эта идея проявляется по-разному. Тематика новелл широка и многогранна: есть новеллы антиклерикальные, направленные против лицемерия и ханжества служителей культа, есть новеллы в защиту женщин, изменяющих своим мужьям (новеллы против феодального брака, заключаемого не по любви, а по сословным и экономическим соображениям), есть новеллы, воспевающие любовь как здоровое и естественное человеческое чувство. Есть новеллы веселые, грустные, трагические. «Декамерон» выстроен как мозаика: каждая новелла имеет свой законченный сюжет и отражает какой-то фрагмент жизни. Все сто новелл вместе раскрывают новую, гуманистическую картину мира и человека, прославляющую радость земного существования, реабилитирующую плотское, земное начало, защищающую естественные, внесословные чувства.