Чтобы сорвать планы союзников, ранней весной 1557 г. крымский хан Девлет-Гирей двинулся со всем своим войском на Дмитрия и почти месяц держал его Сечь в осаде, однако взять ее так и не смог. В мае Вишневецкий писал об этом Ивану Грозному, а в сентябре того же года, не получив обещанной помощи из Москвы, даже предлагал перейти со своими казаками на службу к царю. Более того, в октябре того же года князь-атаман отплыл в низовья Днепра и взял турецкую крепость Ислам-Кермен. Захваченные там пушки он отвез в основанную им Сечь на Малой Хортице и созданное им укрепление получило свою артиллерию.
Однако помощь из Москвы, как и ранее из Варшавы, все не приходила. Замыслы Ивана Грозного резко изменились. Вместо того, чтобы продолжать наступление на юг (в чем его мог поддержать весь христианский мир), он развернул свои силы против прибалтийского Ливонского ордена и вскоре ввязался в многолетнюю и губительную для Московского царства Ливонскую войну.
Прекрасно задуманный план, состоявший в том, чтобы двумя армиями с Днепра и Дона одновременно ударить по Крыму, был сорван. Вишневецкий остался один на один с Крымским ханством и стоявшей за ним Османской империей. Осенью 1558 г. Девлет-Гирей с турецкими пушками и янычарами, а также войсками молдавского князя (тоже зависимого от султана), вновь появился у порогов.
После упорного сопротивления, оставшиеся без провианта и боеприпасов казаки, не надеясь на чью-либо помощь, были вынуждены на ладьях («чайках») оставить остров и отступить вверх по Днепру к владениям Ивана Грозного. В то же время воевавший Сигизмунд-Август заключил против московского царя союз с крымским ханом, пообещав удерживать украинских казаков от нападений на его владения. Таким образом, Д. Вишневецкий, формально не выходя из подданства польско-литовской короны, фактически оказался на стороне ее врага — московского царя, поскольку вместе с ним воевал с союзником Сигизмунда-Августа — крымским ханом.
По приглашению Ивана Грозного и получив от него в качестве пожалования город Белёв с прилегающей волостью, Дмитрий в конце 1558 г. перешел на территорию Московского государства. Пользуясь тем, что российские войска были заняты в Прибалтике, крымская орда неожиданно для Ивана Грозного стремительно двинулась на Москву. Над столицей нависла угроза разорения. Однако казаки Вишневецкого к этому времени уже достигли Тулы. Благодаря мужеству ее защитников, в том числе отряда украинских казаков, хану не удалось овладеть городом и в конце 1558 г. он отошел в Крым.
Военные действия на зимний период были прекращены, однако мир не наступил и Д. Вишневецкий готовился к новому походу. В декабре 1558 г. в Москву прибыло посольство от черкесских племен Северного Кавказа с просьбой поддержать их в борьбе с Крымом. Иван Грозный, надеясь предотвратить возможное повторение нашествия татарской конницы вглубь своих территорий, согласился послать горцам помощь и назначил командующим сформированного для этой операции пятитысячного казацко-стрелецкого корпуса князя Вишневецкого. Весной 1559 г. Дмитрий на высокой воде прошел Днепровские пороги, восстановил свою Сечь у Хортицы и, оставив там небольшой отряд, соединился с донскими казаками.
В июле 1559 г. находившиеся под командованием Вишневецкого украинские и донские казаки при поддержке стрельцов осадили мощную турецкую крепость Азов в устье Дона. Однако овладеть этой твердыней без мощной осадной артиллерии и сильного флота было невозможно. К тому же на помощь осажденным подоспели ногайцы, а вскоре и вся черноморская эскадра турок. Казакам пришлось отступить, довольствуясь разорением пригородов Азова.
Однако вскоре казаки во главе с Байдой неожиданно атаковали с моря также принадлежавшую туркам Керчь, в то время, как на Таманском полуострове (явно по договоренности с Вишневецким) против султана вновь выступили черкесы. Вероятно, это был отвлекающий маневр. Турки и татары передислоцировали свои силы в Крым, а Байда с казаками и черкесами зимой 1559–1560 гг. снова осадил Азов.
У стен города развернулись ожесточенные бои. Казацко-черкесские войска то отступали, то вновь атаковывали город. Однако поддержка из Москвы не приходила, а корабли турецкой эскадры в июне 1560 г. снова бросили свои якоря в устье Дона. С прибытием турецкого флота надежды овладеть Азовом не оставалось. Не дождавшись прихода московских сил, князь-атаман вынужден был отступить. Он более не полагался на соглашение с царем, который увяз в бесперспективной Ливонской войне против соединенных войск едва ли не всей Центральной и Северной Европы.