Восстановление православной иерархии на украинско-белорусских землях встретило ожесточенное сопротивление со стороны католиков и униатов. Польский король не решился предпринять против нее репрессивные меры, поскольку ему нужна была помощь украинского казачества в борьбе с Турцией. Однако во многих городах, особенно в Западной Украине и Белоруссии, где позиции униатов были прочнее, чем в Приднепровье, постоянно происходили антиправославные акции.
Конфессиональное противостояние с каждым годом усугублялось и в Полоцке, где постоянные козни против православия чинил униатский епископ города Иосафат Кунцевич. Но в 1623 году он был убит восставшиг ми прихожанами в Витебске.
Убийство Иосафата Кунцевича, соперника и непримиримого врага Мелетия, произвело на украинского ревнителя православия большое и тяжелое впечатление. Как чуткий и совестливый христианин он возлагал моральную ответственность за совершенное преступление и на себя, поскольку не сумел предотвратить кровавую развязку борьбы. В молитвенном смирении он оставляет епископскую кафедру Полоцка и отправляется в трехлетнее паломничество к святым местам и обителям Греции, Сирии и Палестины.
Но каково же было его разочарование от увиденного и услышанного там! Вместо высокой духовности и византийской учености Мелетий Смотрицкий столкнулся с массовым невежеством и упрямым догматизмом, закрытостью, подозрительностью ко всему новому и нетрадиционному. По сравнению с новаторством и динамизмом хорошо знакомого ему Запада, Восток производил впечатление ортодоксальной застойности.
Уровень греческого богословия, как и образованности в целом, оказался по сравнению с западной духовной культурой чрезвычайно низким. Под пеплом византийского православия тепло жизни более не ощущалось. Учиться у греков было нечему, и Мелетий решил для себя, что защищать родное и милое его сердцу православие в его теперешнем состоянии более нет смысла. Оно, как ему казалось, не может противопоставить католицизму (со всем богатством западноевропейской постренессансно-барокковой культуры) ничего действенно живого.
В душе и жизни Мелетия произошел тяжелый перелом. Вернувшись в Киев из путешествия на восток, он в 1627 году тайно, чтобы не спровоцировать разрыва отношений со своими старыми друзьями, переходит в униатство. Однако через год это становится общеизвестным и он, оказавшись чужим среди своих, переезжает на Волынь. Там Мелетий становится настоятелем униатского Дерманского монастыря, входя в роль своего среди чужих.
В последние годы жизни М. Смотрицкий публикует ряд пространных произведений, в которых отрекается от своих прежних антиуниатских выступлений и обосновывает выбор в пользу униатства плачевным состоянием мирового, в особенности греческого, православия, а также необходимостью единения всех христиан. Эти его труды, в частности, написанные в защиту униатства «Протест», «Апология» (1628) и «Параинезис» (1629) были решительно осуждены православными кругами Киева, где рядом с уже достигшим преклонного возраста Иовом Борецким видную роль начинал играть унаследовавший митрополичью кафедру Петр Могила.
Горечь от разочарования и разрыва с прежними друзьями и единомышленниками ускорила кончину М. Смотрицкого. Он умер в 17(27) декабря 1633 года.
Выдающаяся роль М. Смотрицкого в истории Украины и всех восточнославянских стран остается неоспоримой. Мелетий был одним из первых православных славян, глубоко изучивший западную культуру рубежа XVI–XVII веков и пытавшийся соединить ее достижения с основами православного вероучения.
В отечественной духовной традиции М. Смотрицкий был первым, кто широко и компетентно использовал идеи мыслителей средневековой Западной Европы (Фомы Аквинского, Бонавентуры) и эпохи Возрождения (прежде всего Николая Кузанского и Эразма Роттердамского). В его творчестве выразительно проступают черты утверждавшейся тогда в католических странах культуры барокко. При этом через всю его жизнь проходит стремление соединить родственные, но в то же время и глубоко различные, духовные основы восточно-христианской и западно-христианской культур. В этом он выступает предшественником не только Петра Могилы, но и идейного вдохновителя петровских преобразований в России Феофана Прокоповича, а далее — Григория Сковороды и Владимира Соловьева.
Петр Сагайдачный (1570–1622) гетман Войска Запорожского
Усиление польского гнета и католической экспансии в конце XVI века стимулировало консолидацию украинского народа, но уже не столько под эгидой князей (нередко принимавших католицизм), сколько вокруг казачества и Запорожской Сечи.