Во время осады Флоренции девятилетнюю герцогиню грозили то поместить в дом терпимости, то обнаженную выставить на крепостную стену под пули. Под видом монахини Екатерину тайно вывезли в Рим. Два года она жила в пышном Дамском дворце. Великолепие, созданное гением не одного поколения художников и архитекторов, сформировало ее утонченный художественный вкус, а богатейшая библиотека Ватикана воспитала интеллект. Медичи рано поняла, что ее чувства и желания никогда и ничего не будут значить: ее взаимная любовь к кузену Ипполиту нарушала «стройную систему» планов Климента VII. На ее руку и сердце претендовали герцоги Мантуи, Урбино, Милана. Победил французский король Франциск I, предоставив кандидатуру своего младшего сына Генриха. Жениху и невесте было только по 13 лет, и свадьбу отложили до совершеннолетия. Но контракт был тщательно разработан и подписан.
Екатерина не сопротивлялась. В течение года она постигала важность официальных церемоний и не пропускала ни одного празднества. Свадебные торжества состоялись в Марселе 23 октября 1533 г. и длились больше месяца. Ватикан и королевский двор Франции состязались в роскоши и богатстве. Угрюмый мальчик, Генрих Орлеанский не разделял влюбленности своей супруги. Он отдал предпочтение блистательной 30-летней красавице Диане де Пуатье, которая занималась его воспитанием, а затем Анне д’Эстамп. Екатерина не устраивала мужу сцен, хотя самолюбие ее страдало. А через четыре года замужества ей пришлось испытать позор удочерения незаконнорожденной дочери дофина, тогда как она никак не могла забеременеть. Десять лет ей пришлось жить в страхе получить развод, хотя на ее сторону стал король, покоренный изяществом и умом невестки.
Жизнерадостность, гибкость и покорность стали лучшей защитой для Екатерины. Она хранила верность своему ветреному супругу, хотя своей точеной фигуркой, живыми глазами, изяществом привлекала взгляды мужчин. В 1536 г. Генрих Орлеанский неожиданно стал наследником в результате скоропостижной смерти брата. В Лувре ходили слухи, что преступление задумано Екатериной и осуществлено верными ей флорентийцами, но доказательств не обнаружили. Будущая королева продолжала веселиться, не забывая молить Бога даровать ей наследника. 19 января 1544 г. она родила первого сына Франциска, а затем еще девять детей: Елизавету, Клод, Карла-Максимилиана (будущий Карл IX), Эдуарда-Александра (Генрих III), Маргариту (знаменитая королева Марго), Франсуа-Эркюля, взявшего имя Франциска (герцог Алансонский и Анжуйский). Еще трое умерли во младенчестве.
Появление наследника ничего не изменило в ее положении Золушки при дворе, которой «разрешалось принимать ласки хозяина и рожать ему детей». Даже после смерти Франциска I (1547 г.) страной вместе с королем-любовником управляла Диана де Пуатье. Личная камеристка королевы была могущественнее ее самой. Иногда обе женщины объединялись, чтобы дать отпор третьей, как в случае с леди Флеминг, родившей от Генриха сына. Пока король развлекался или воевал, Екатерина вникала в государственные дела и придворные интриги, обрастала сторонниками. Она преследовала одну цель: ни в чем не отрекаясь от своих прав, сохранить наследство для своих детей, находящееся на территории двух стран. Это развило в ней ответственность и властность. Она лучше мужа представляла, как трудно будет это сделать в государстве, расколотом враждой на два лагеря – протестантов и католиков.
Суеверная Екатерина всегда верила предсказаниям и приметам и никогда ничего не предпринимала, не посоветовавшись с астрологами. В 1559 г. сбылось пророчество Нострадамуса. Накануне свадьбы старшей дочери Елизаветы с испанским королем Филиппом II состоялся рыцарский турнир, в котором принял участие король. Копье капитана Монтгомери сломалось о шлем Генриха и вонзилось в глаз. Спасти жизнь королю медикам не удалось. Екатерина до конца своей жизни не снимала траурных одежд в знак глубокой скорби о муже. Никто не знал, насколько было велико ее горе. Но теперь, когда власть фактически оказалась в ее руках, она собиралась ею сполна воспользоваться. И хотя трон занял ее 16-летний сын Франциск II, вдовствующая королева-мать фактически руководила государством.