Летом 1836 года к нему пришла любовь. Во Франкфурте-на-Майне он встретил дочь французского протестантского священника прелестную Сесиль Жанрено и влюбился с первого взгляда. Однако был так сдержан, что его избранница долго не подозревала о чувствах 27-летнего музыканта. А он писал сестре: «Я так ужасно влюблен, как еще ни разу в жизни, право, не знаю, что и делать. Послезавтра я должен уехать из Франкфурта, а между тем у меня такое чувство, что отъезд может стоить мне жизни». В марте следующего года Сесиль стала его женой. Семейная жизнь сложилась счастливо: по его собственным словам, Мендельсон жил как в раю и через несколько лет стал отцом трех детей. Авторитет композитора все возрастает, к нему обращаются музыканты за помощью и советом, его мнение о новых сочинениях считается непререкаемым. Он много размышляет о профессиональном музыкальном образовании молодежи и, наконец, в апреле 1840 года обращается с ходатайством об организации в Лейпциге консерватории. И хотя он отказывался от какого-либо руководящего поста, стал и главой и душой первой немецкой консерватории, торжественно открытой 2 апреля 1843 года. Мендельсон вел классы композиции, инструментовки и сольного пения, Шуман — фортепиано, композиции и чтения партитур, некоторое время фортепиано преподавала Клара Шуман. Воспитанники консерватории стали организаторами аналогичных музыкальных учебных заведений в других немецких городах.
Из концертных турне особую радость приносили Мендельсону посещения Англии. В Бирмингеме он с большим успехом продирижировал ораторией «Павел» и «Хвалебной песнью», в Лондоне в 1842 году исполнил только что законченную Шотландскую симфонию, задуманную еще во время первого путешествия в 1829 году. Однако когда он вернулся в Лейпциг, Шуман увидел на лице друга «какой-то налет печали» и задался вопросом: что это — понимание, что композитор уже на вершине славы и не сможет подняться выше, или осознание бренности всего земного, вызванное внезапной смертью матери? Позднее о том же писал другой друг Мендельсона: «Цветущая, брызжущая молодостью веселость уступила место какой-то досаде, усталости от земных дел, а это привело к тому, что он видел все вещи в ином свете, чем обычно». И в музыке его появились более тревожные настроения, драматически взволнованные, иногда героические образы. Таковы сочинения середины 40-х годов — знаменитый Скрипичный концерт, Фортепианное трио, оратория «Илия». И лишь «Песни без слов» — романтические миниатюры для фортепиано, которые композитор издавал тетрадями по шесть пьес в каждой с 1832 по 1845 год, сохраняли лирический склад, рожденный близостью к вокальному жанру.
Лето 1846 года оказалось для Мендельсона весьма насыщенным: фестиваль в Ахене, церковный праздник в Льеже, певческий праздник в Кельне, а в середине августа вновь поездка в Англию на хоровой фестиваль в Бирмингеме, где премьера «Илии» отодвинула на второй план даже столь любимые англичанами произведения, как «Мессия» Генделя и «Сотворение мира» Гайдна. С тех пор эта оратория вошла в число популярнейших в Англии сочинений Мендельсона.
Композитора все чаще мучают головные боли, он становится раздражительным, чувствуя, что постоянное переутомление подорвало его здоровье. Последним ударом стала внезапная смерть горячо любимой сестры после репетиции его кантаты «Первая Вальпургиева ночь», где Фанни аккомпанировала хору. Реквиемом по сестре прозвучал его последний струнный квартет. Затем композитор начал ораторию «Христос», о которой думал несколько лет, и оперу о рейнской русалке «Лорелея» — создание оперы было мечтой всей его жизни. В конце октября 1847 года Мендельсон несколько раз испытывал внезапное головокружение, а 4 ноября кровоизлияние в мозг свело его в могилу.
По воспоминаниям современника, «поток людей из всех слоев населения, справлявшихся о его состоянии, не прерывался ни на минуту», а три дня спустя весь Лейпциг присутствовал на панихиде, во время которой исполнялась музыка Мендельсона и заключительный хор из «Страстей по Матфею». Когда специальный поезд с телом композитора направился в Берлин, где он должен был упокоиться рядом с родителями и сестрой, на вокзале его встречали члены хоровых обществ. 21 ноября состоялся концерт в Гевандхаузе. Лондон откликнулся на смерть Мендельсона исполнением «Илии». Когда же вслед за тем зазвучал траурный марш из оратории Генделя «Саул», весь зал поднялся, чтобы почтить память Мендельсона.