Но самое захватывающее — это не предсказание существующего, а создание нового. Группа Дэвида Бейкера (того самого нобелевского лауреата) разработала RFdiffusion — диффузионную модель, которая генерирует белки «с нуля» под заданную функцию. Ты помнишь, как диффузионные модели вроде MatterGen рождают кристаллы из шума? Здесь тот же принцип, только для полипептидных цепей. Ты говоришь: «Хочу белок, который будет связывать молекулу X и катализировать реакцию Y, а активный центр пусть содержит цинк и два гистидина». Модель, обученная на десятках тысяч реальных белковых структур, «вытанцовывает» из случайного шума аминокислотную последовательность и её трёхмерную укладку, которые удовлетворяют этим условиям. Такой дизайн ферментов-катализаторов — это ретросинтез наоборот. В обычном ретросинтезе ты смотришь на сложную молекулу и думаешь, из каких простых кубиков её собрать. В дизайне белка ты смотришь на желаемую реакцию и думаешь, какой катализатор её осуществит. Раньше химики пытались конструировать активные центры вручную, полагаясь на интуицию и квантовые расчёты, и часто терпели неудачу: белок не сворачивался или не работал. RFdiffusion и её расширение RFdiffusion3 учатся на удачных и неудачных дизайнах и выдают кандидатов с высокой вероятностью успеха. Уже сейчас получены десятки искусственных ферментов, для которых природа не создала аналогов.
Попробуй сам
Это как раз тот случай, когда слова «Нобелевская премия» и «твои руки» стоят в одном предложении. Зайди на сайт UniProt и найди запись для инсулина человека (например, P01308). Обрати внимание: инсулин состоит из двух цепей (A и B), соединённых дисульфидными мостиками. Открой AlphaFold Server, вставь эту последовательность (тебе понадобится скопировать обе цепи через двоеточие как разделитель, например цепь_A:цепь_B) и запусти предсказание структуры. Внимание: для работы с мультимерными белками в AlphaFold Server используется режим предсказания комплексов. Через несколько минут ты получишь трёхмерную модель белка, за расшифровку которого когда-то давали отдельные премии. Покрути её, найди альфа-спирали (они похожи на пружинки) и бета-листы (стрелочки). А теперь сравни свою модель с реальной структурой инсулина в банке данных RCSB PDB (код 1TRZ). Насколько они похожи? И эта симуляция — та самая технология, за которую дали Нобелевскую премию по химии 2024 года.
Глава 9. Волшебство, которому решили научить машину
В первой главе мы оставили химика начала 21-го века счастливым обладателем электронного карандаша и быстрого поиска. Но рисовать формулы и искать статьи — это лишь подготовка к главному таинству. Главное — придумать, как собрать сложную молекулу из простых кубиков. Это называется ретросинтетический анализ, и им химик занимается в тишине, глядя в потолок и беззвучно шевеля губами. Долгое время считалось, что это чистая магия, передаваемая от гуру к ученику. Но один человек решил: магии нет, есть алгоритм. Этого человека звали Элайас Кори, и его история — пример того, как хорошая идея может обогнать своё время ровно настолько, чтобы провалиться. А потом воскреснуть уже в мире нейросетей.
Из каких фрагментов можно слепить молекулу сложного природного соединения — скажем, хинина или пенициллина? В голове крутятся десятки известных реакций и такие понятия, как «чутьё», «опыт», «интуиция». При этом мэтры синтеза многозначительно поднимают палец, а молодые аспиранты записывают за ними каждое слово, надеясь, что когда-нибудь и на них снизойдёт откровение. А вот Элайас Кори, тогда ещё молодой профессор Гарварда, в эту магию не верил. Он был убеждён: если химик может объяснить, почему он выбрал именно этот разрыв связи, значит, это можно записать в виде правил, то есть алгоритма. Так родилась идея LHASA (Logic and Heuristics Applied to Synthetic Analysis) — первой в мире программы для ретросинтетического анализа.
Кори не просто написал код. Он вместе с коллегами проанализировал интуицию и опыт многих химиков-синтетиков, вытащив оттуда эвристики — приёмы, которыми мы пользуемся при планировании синтеза. Например: «Избегай реакций, которые дают смеси продуктов», «Начинай с разрыва связи рядом с функциональной группой», «Не трогай ароматическое кольцо без крайней необходимости». Эти правила он формализовал и скормил компьютеру, и в 1969 году LHASA начала предлагать первые синтетические маршруты. А в 1990 году Кори получил Нобелевскую премию по химии — в том числе за доказательство того, что «химическая интуиция» — это не магия, а система правил.