Конституция империи находилась в опасности. Прежде практикуемый при голосованиях принцип подчинения меньшинства большинству постепенно утрачивал актуальность. Наконец Карл, торжественно коронованный папой в итальянской Болонье в 1530 году, вернувшись почти через десять лет отсутствия, отправился для прояснения религиозных раздоров в Аугсбург и созвал там рейхстаг. В то время Карл чувствовал себя победителем. Турки отступили от Вены, границы были в значительной мере умиротворены. Как всегда, когда дела у Карла налаживались, у него прорывалось высокомерие.
В Аугсбурге протестантские князья встретили его Confessio Augustana, «Аугсбургским вероисповеданием». Их позиция осталась неизменной. Составителем произведения был гуманист и теолог Филипп Меланхтон, популярный протестантский проповедник и близкий друг Лютера, с которым он тесно сотрудничал при составлении «Вероисповедания». Единства опять достичь не удалось. Карл, мнивший себя чрезвычайно могущественным императором, был рассержен и снова держался жесткой линии Вормсского эдикта 1521 года. На следующий год протестантские князья сплотились в так называемый Шмалькальденский союз и объявили, что в случае необходимости будут защищать свою веру с оружием в руках. Однако до войны дело не дошло. Пока! Потому что Карл и его внутренние противники столкнулись с новой угрозой на границах империи. Султан Сулейман I, по прозванию Великолепный, в 1532 году продвигался к Вене с турецкой армией в двести пятьдесят тысяч человек. Христианский мир был в страхе и ужасе. Лютер написал хорал «Твердыня наша — наш Господь». А Карл теперь нуждался в любой поддержке, даже поддержке протестантов. Нюрнбергским религиозным миром от 23 июля 1532 года он предоставил им свободу отправления религиозного обряда, и они вместе с католиками двинулись против Сулеймана, который не решился на открытое сражение и отступил.
Успокоился ли Карл после этого? Нет. Он боролся с пиратами в Средиземном море, а затем с французским королем Франциском I. Лишь после заключенного в Крепи мира он в 1544 году снова обеспечил себе тылы. Когда же в феврале 1546 года скончался Лютер, то казалось, для Карла наступил благоприятный момент разрешить все немецкие проблемы. Карл искал решения силой оружия и выступил в поход против Шмалькальденского союза князей. 24 апреля 1547 года в битве при Мюльберге в Саксонии он одержал победу в так называемой Шмалькальденской войне. В 1548 году на аугсбургском «рейхстаге в доспехах» — который называется так, потому что облаченные в доспехи войска Карла были готовы к следующей схватке, — Карл попытался окончательно установить свои представления о единой католической религии. И хотя «Аугсбургский интерим» был со скрежетом зубовным принят там, где Карл силой оружия навязал свою волю, во многих частях империи он так и не возымел действия. Тем более что теперь и среди католических князей росло сопротивление власти Карла. А тот по причине завышенного самомнения опять совершил в час своей победы ряд фатальных политических ошибок: он не только попытался осуществить свои притязания на абсолютную власть, но и совершенно по собственному произволу урегулировать порядок наследования императорского трона, пожелав отдать предпочтение своему сыну Филиппу в ущерб законному наследнику Фердинанду. Таким образом, он сделал себя противником не только большинства — в том числе и католических — князей, но и своего брата.
В 1552 году княжеский союз преподнес ничего не подозревавшему Карлу сюрприз. Мятежные войска под предводительством Морица Саксонского, который, хотя и был протестантом, из жажды власти находился в Шмалькальденской войне на стороне Карла, вступили в Тироль для соблюдения «германских вольностей». Там находился больной и страдающий от подагры Карл, оказавшийся абсолютно беззащитным. Ему пришлось бежать. В 1555 году на рейхстаге в Аугсбурге договорились о так называемом Аугсбургском религиозном мире. Единство религии в империи распалось окончательно, протестантизм утвердился. Карл давно смирился и понурил голову. Годом позднее он сложил с себя императорскую корону и передал ее брату Фердинанду. Сам Карл удалился в испанское поместье, которое в свое время распорядился построить рядом с иеронимитским монастырем Юсте. Там он через два года и умер.