Суздальская знать и князья Оболенские пользовались следующей привилегией: они проходили службу по особым княжеским спискам, что давало им право на первоочередное получение думных воеводских чинов. В 1552 г. князь Иван Шуйский был записан первым среди князей Суздальских в списке Государева двора, так называемой Дворовой тетради. В 1555 г. царь Иван сосватал удельному князю Ивану Бельскому дочь своего опекуна, Василия Шуйского. Брак должен был положить конец кровавой вражде двух самых аристократических фамилий. Иван Андреевич был приглашен на пир и должен был довольствоваться скромным местом «поезжанина». Однако же в росписи свадебного «поезда» он назван первым.
Иван Андреевич дорожил фамильной честью. Летом 1557 г. государь по случаю похода на татар послал его с царской речью и царским наказом к князю Владимиру Андреевичу Старицкому и к главному воеводе Ивану Бельскому, происходившему из рода великих князей литовских. Однако Шуйские вовсе не собирались уступать первенство литовской знати. Иван Андреевич заявил, что ему непригоже ехать к Бельскому с наказом: это приведет к «потерьке» родовой чести. Грозный велел дворянину Караулову насильно отвести князя Ивана к главному воеводе Бельскому, а последнего уведомил, что наложил опалу на Шуйского.
Год спустя Иван Шуйский получил пост воеводы в захолустном городке Дедилове. В 1559 г. Иван сопровождал царя как старший оруженосец (рында). Через год он числился головой (полковником) в государевом полку, а в 1562 г. участвовал в свите монарха в походе на Полоцк. Дальнейшее продвижение по службе относится к 1564 г., когда князь Иван стал воеводой небольшой крепости Великие Луки.
В 1560 г. самодержец подверг опале своих учителей Адашева и Сильвестра. Отставка главного проводника реформ Адашева положила начало длительному кризису. Иван IV фактически отстранил от власти вождей думы. Высшая знать стала подумывать о том, чтобы заменить Ивана на троне более сговорчивым лицом. Вдова Андрея Старицкого Ефросинья пыталась использовать недовольство бояр и посадить на престол своего сына Владимира, двоюродного брата Ивана IV. В 1563 г. самодержец велел арестовать брата и отнял у него удельное княжество. Вскоре он стал править старые летописи. Основное внимание царь уделил боярскому «мятежу» в пользу князей Старицких в 1553 г., когда он смертельно занемог. Шуйские издавна враждовали со Старицкими и не могли быть участниками заговора. Тем не менее Иван IV пополнил летопись сведениями, компрометировавшими Шуйских как участников мятежа в пользу Владимира Старицкого.
Своим острием летописные обличения царя были направлены как против Шуйских, так и против князей Ростовских, Ярославских и Стародубских. Под диктовку царя дьяки внесли в летопись сведения о том, что в 1538 г. бояре Шуйские уморили конюшего князя Ивана Овчину, отправили в ссылку боярина Михаила Тучкова, устроили заговор и совершили военный переворот в 1542 г. Иван IV счел необходимым записать на полях летописи подробности, относившиеся к боярскому заговору 1543 г., зачинщиками которого были, помимо боярина Андрея Михайловича Шуйского, его брат Иван Михайлович и Федор Скопин-Шуйский. В списке бояр, взбунтовавших Москву в 1547 г., государь первым назвал Федора Скопина-Шуйского.
Исследователи выражали удивление по поводу обилия имен в царских приписках и вопиющих противоречий в оценке поведения одних и тех же лиц. Отмеченные противоречия находят объяснение, коль скоро удается выяснить главную тенденцию приписок — намерение царя скомпрометировать не отдельных бояр, а Боярскую думу в целом как извечный очаг смуты и мятежа.
На пороге опричнины Иван IV составил черновик духовного завещания. В соответствии с духовной главные центры родовых наследственных земель суздальской знати должны были перейти не к старшему сыну — царевичу Ивану, наследнику трона, а к младшему царевичу — удельному князю Федору и его мачехе. А именно, Суздаль с Шуей и Ярославль должен был получить царевич Федор, а Ростов — царица Анна Колтовская.
Распоряжение самодержца должно было повлечь за собой самые серьезные последствия. Фактически речь шла об изгнании князей Суздальских-Шуйских, Ярославских и Ростовских со службы в Боярской думе и Государевом дворе. Единым махом царь намеревался перевести на службу в удельные княжества всю коренную суздальскую знать, исключая князей Стародубских (землевладение последних подверглось наибольшему дроблению, что вызвало их полный упадок).