На службу в удел определяли по традиции младших сородичей великих боярских фамилий. Удельная знать становилась как бы знатью второго сорта: удельным слугам закрыт был доступ к высшим постам в царских полках и государевой думе.
Желая добиться неограниченной единоличной власти, Грозный забрал казну и в сопровождении многочисленного отряда покинул столицу. В январе 1565 г. он объявил об отречении от трона. Боярская дума принуждена была смириться и принять требования государя. Духовенство и бояре просили царя сложить с них гнев и править государством, как ему «годно».
Отвечая думе, царь заявил, что после смерти его отца бояре хотели лишить его законных прав и сделать своим государем выходца из рода князей Barbatto (Горбатых-Суздальских). И этих людей он ежедневно вынужден видеть в числе тех, кто причастен к правлению. Свою гневную речь Грозный заключил словами о том, что изменники извели его жену и стремятся уничтожить его самого, но Бог воспротивился этому и раскрыл их козни.
Присутствовавшие прекрасно уразумели смысл царской речи. Старшие Шуйские давно сошли со сцены, за исключением одного — князя Александра Горбатого. Его-то и имел в виду самодержец, говоря о том, что принужден ежедневно встречаться с ним в своей думе.
Горбатый стяжал славу лучшего воеводы и покорителя Казани. Он действительно сыграл выдающуюся роль при разгроме Казанского ханства в 1552 г.
Под предлогом борьбы с заговором монарх фактически потребовал выдать ему на расправу популярного в народе воеводу Горбатого. Боярская дума не смогла защитить своего признанного вождя.
Первым актом опричнины была публичная казнь Горбатого, совершенная еще до обнародования царского указа об учреждении опричнины.
Грозный не желал ехать в Москву, пока был жив его главный «изменник». Из надписи на могильной плите Горбатых в Троице-Сергиевом монастыре следует, что Александр и его сын «преставились» 7 февраля 1565 г. Пять дней спустя государь прислал в Троицу 200 рублей на помин души князя Александра.
Опричнина призвана была покарать тех, кто мог поддержать притязания удельного князя Владимира Старицкого на царскую корону. Это обстоятельство сказалось на судьбе Шуйских, давних противников Старицких. Грозный отнял у брата Владимира его княжество и определил к нему в думу людей, которым доверял. Главой думы князя Владимира он сделал боярина князя Андрея Ногтева-Суздальского.
В первые недели опричнины в Казань были сосланы около 80 семей, принадлежавших к трем княжеским домам — Ростовскому, Ярославскому и Стародубскому. Факты не оставляют сомнений в том, что именно эта коренная суздальская знать Владимиро-Суздальской земли ограничивала власть самодержца в наибольшей мере. Задумав учредить неограниченное правление, Грозный нанес удар по суздальской знати, отняв у нее большую часть ее наследственных родовых вотчин.
Потомки Андрея Шуйского не подвергались прямым преследованиям, но при дворе о них забыли. Царь неизменно обходил их своими милостями. Ко времени опричнины князь Иван Андреевич Шуйский был уже немолод, но занимал невысокий служебный пост воеводы Великих Лук.
Из-за опричных опал много воевод выбыло с государевой службы. Командный состав армии понес большие потери. Это обстоятельство создало благоприятные возможности для тех, кто был в немилости, но избежал опалы. В марте 1565 г. Иван Шуйский был отозван из Великих Лук и получил назначение воеводы сторожевого полка, а затем полка левой руки.
В 1566 г. Грозный объявил о прошении казанских ссыльных. Настала короткая пора смягчения опричного режима. В те дни Иван Андреевич поручился за удельного князя Михаила Воротынского, которого царь вернул из ссылки.
Попытка примирения с земщиной не удалась. Члены Земского собора, созванного в Москве, потребовали от царя упразднения опричных порядков. Ответом на верноподданническое ходатайство был неслыханный террор. Грозный казнил конюшего боярина Ивана Федорова-Челяднина и многих других знатных лиц. Митрополит Филипп Колычев был низложен, а позднее задушен. Опричники подвергли дикому разгрому Новгород Великий. Жители Новгорода были обвинены в том, что они намеревались свергнуть царя, возвести на трон удельного князя Владимира Старицкого, а сами предаться польскому королю.
Шуйские были недругами князей Старицких, и это вновь спасло их от опалы. Царь щадил их, но доверия к ним не питал. В июле 1569 г. от Ивана Шуйского, служившего на воеводстве в Смоленске, сбежал в Литву холоп. Государь немедленно сместил Шуйского с должности и отозвал в Москву.