Такая благостная картина существовала недолго. Сразу после войны пошли страшные сообщения о госпитальных инфекциях. В больницах появилась новая разновидность золотистого стафилококка. Эта бактерия мирно проживает у нас в носу и на коже, но она смертельно опасна при попадании в рану. Именно золотистый стафилококк чаще всего уничтожали пенициллином, и он первым приобрел к пенициллину устойчивость, или резистентность. Флори произнес тогда пророческие слова: «Антибиотики надо назначать, только если речь идет о жизни и смерти. Они не должны продаваться в аптеках, как аспирин». Но уже в 1946 году пенициллин появился в свободной продаже. А вслед за ним и целая плеяда антибиотиков.
Тамара Балезина, старейший из ныне живущих специалистов по антибактериальной терапии, начала работу в группе Ермольевой в 1941 году
Риск дело благородное
Статья Флори об испытании препарата на мышах скромно помещалась на 226-й странице номера журнала «Ланцет» за август 1940 года. Спустя год статью заметили в Советском Союзе. Отечественными исследованиями антибиотиков руководила Зинаида Виссарионовна Ермольева — знаменитый специалист по борьбе с холерой. Через Наркомздрав она просила у союзников образец плесени, с которой работал Флеминг. Англичане сначала тянули с ответом, затем сообщили, что исследования ведутся в США, и посоветовали обратиться туда. Но и американские коллеги не торопились поделиться «сокровищем», и все же пенициллин в нашей стране появился. Ходили разные слухи о похищении советской разведкой английского штамма, но все подобные истории — из области охотничьих рассказов. На самом деле никакого детектива не было. Это подтверждает Тамара Иосифовна Балезина — сотрудница Ермольевой, выделившая первый пенициллин: «Устав от напрасного ожидания, весной 1942 года я с помощью друзей стала собирать плесени из самых различных источников. Те, кто знал о сотнях неудачных попыток Флори найти свой продуцент пенициллина, относились к моим опытам иронически. 93-м по счету образцом был грибок, случайно выросший в другой лаборатории на культуре микроорганизма, над которым там работали. Этот штамм был идентифицирован как «близкий к Penicillium crustosum». Из него мы и стали получать советский препарат, который назвали «пенициллин-крустозин ВИЭМ». Проверив безвредность антибиотика на себе, сотрудники Всесоюзного института экспериментальной медицины (ВИЭМ) передали его для клинических испытаний. Уже в сентябре 1942 года профессор Вольф Александрович Дорфман в поликлинике ЦЕКУБУ лечил пенициллином деятелей науки от смертельных тогда флегмон шеи. В ноябре препарат испытали на безнадежных септических раненых в госпитале 5004 (ныне ГКБ № 23). Результаты превзошли все ожидания, молва о пенициллине пошла по всем фронтам. В конце того же года в ВИЭМ пришел офицер и умолял дать ему пенициллин для излечения от сифилиса. Ермольева сначала отказала, поскольку знала, что выращенная в искусственной среде бледная спирохета устойчива к антибиотику. Но больной так просил! Через неделю он пришел с благодарностью. Оказалось, пенициллин лечит в живом организме болезни, на возбудителей которых не действует in vitro. Это было открытием. Но сообщить о нем союзникам Ермольева не имела права. В феврале 1944 года, после посещения Флори Москвы, появился странный отчет: «Во-первых, советская плесень оказалась не сrustosum, а notatum, как у Флеминга. Во-вторых, русские не сумели выделить пенициллин в чистом виде. В-третьих, у них нет достаточного запаса для клинических испытаний». А как же испытания на 1 200 раненых? Как же пенициллиновый завод на Серпуховском (ныне Варшавском) шоссе? Причина, по словам Тамары Балезиной, кроется в соображениях безопасности. От иностранцев было приказано скрывать сам факт выделения чистой культуры, его испытания и промышленное производство. Во время встречи с Ермольевой Флори вручил ей собственный штамм и показал клинические возможности его применения. Ермольева собиралась передать Флори советский препарат и культуру Penicillium для исследования с помощью аппаратуры, которой в СССР на тот момент не существовало. В Оксфорде можно было уточнить его строение, а значит, и усовершенствовать методы его получения. Вместо этого по настоянию «органов» полоску агара с английской культурой наложили на полоску с советской, потерли их друг о друга и результат отдали Флори. Понятно, почему он выявил в образце свой notatum! Прощаясь с советскими коллегами, Флори не понимал, отчего у них в этот день плохое настроение. Никто не смог сказать англичанам, что их обманывают. Тем не менее выполнявшему роль переводчика профессору Дорфману «на всякий случай» дали 8 лет.
Почти любовное приключение
Зачем же понадобилось изобретать новые препараты, когда есть прекрасно зарекомендовавший себя пенициллин? Все дело в том, что появились микробы, не чувствительные к действию «отца» антибиотиков. Такое противостояние — вещь для любых живых организмов вполне закономерная и объяснимая с точки зрения эволюционной теории. Во-первых, в любой популяции бактерий есть более устойчивые экземпляры, которые в ходе естественного отбора начинают преобладать в колонии. А, во-вторых, оказалось, что микроорганизмы могут передавать друг другу по наследству приобретенные способности выживания. Выяснилось, что микроорганизмы ведут самую настоящую половую жизнь. Некоторые даже используют для привлечения партнеров особые приемы. Пример любовного романа у микробов: испускающий пахучие феромоны энтерококк притягивает партнера специальным хвостиком, они тесно сближаются и по открывающемуся между клетками каналу проходят плазмиды. Это автономные микрохромосомы, связки от 3 до 300 генов, рассредоточенные по всей клетке. В предвкушении свидания бактерия изготовляет дубликат плазмиды, предназначенный для партнера.
Плазмида может сообщить новому хозяину свои наследственные особенности. Например, научить его вырабатывать расщепляющий антибиотики фермент. Что интересно, партнером бактерии может быть микроб совсем другого вида. В микромире обмен генами происходит между организмами куда менее родственными, чем волк и заяц. Обитающая в нашем организме кишечная палочка, вступая в случайные связи, научилась у одного резистентности к пенициллину, у другого — к тетрациклину, у третьего — к сульфаниламидам, а четвертому сама передала все эти навыки. Настоящая «академия резистентности» — это почва, куда антибиотики попадают в небольших дозах. Такие бактерии выдерживают воздействие малых количеств лекарств и обретают к ним устойчивость. Это, кстати, важная причина, по которой при лечении антибиотиками их надо принимать регулярно: если концентрация в организме падает, некоторые микробы выживают. Они мутируют, приобретают резистентность, в результате приходится повышать терапевтические дозы. Так вот, почвенные бактерии набрали большую коллекцию генов устойчивости к самым разным антибиотикам и обрели то, что медики называют множественной резистентностью. Эту «полезную» информацию они периодически и передают болезнетворным микробам.
Генетическая информация, доставшаяся бактериям от случайных партнеров, не всегда считывается. В таком случае чужая плазмида уничтожается. Но это не предохраняет от обмена генами. Подобный пример был описан в 2003 году микробиологами правительственного Центра США по контролю и профилактике заболеваний. В организме одного диабетика из Детройта фекальный энтерококк передал золотистому стафилококку плазмиду с геном устойчивости к мощному антибиотику ванкомицину. Но ферменты стафилококка отвергли этот ген, и уже было разобрали гибнущую плазмиду, когда в последний момент с нее на собственную плазмиду стафилококка перескочил крохотный генетический элемент, отвечающий за устойчивость к ванкомицину. Потомки этой бактерии распространились по многим странам. Это возбуждающие грозные инфекции ванкомицин-резистентные золотистые стафилококки. Их пока еще могут уничтожить антибиотики линезолид и хинипристин, но это только вопрос времени.