Рис. 3. Упрощенная схема семейства антител (а) и сборки гена, контролирующего вариабельный район антитела (б).
а — Принципиальная схема участка хромосомы, включающего семейства вариабельных (V') и константных (С) генов. Численность V'-генов в отдельных семействах варьирует в зависимости от типа цепей и вида животных от 50 до 1000, а С-генов от 1 до 9.
б — Сборка V-гена из фрагментов. V' — фрагмент гена, контролирующий первые 95 аминокислот V-района; D — короткий фрагмент, контролирующий от 2 до 10 аминокислот, начиная с 96. (Число D — до 20, в зависимости от типа цепи и вида животных); J — короткий концевой фрагмент V-гена, контролирующий от 5 до 15 аминокислот концевого района V-гена. Районы ДНК, разделяющие V'-D и D-J вырезаются и утрачиваются при сборке гена. Транскрибируется (то есть переписывается в информационную РНК) лишь собранный VDJ ген. Расстояние от VDJ до С-гена вырезается и утрачивается при синтезе информационной РНК.
Кроме того, в процессе сборки возможны ошибки и химические модификации объединяющихся фрагментов, что резко увеличивает число возможных комбинаций. Дальнейшее разнообразие активных центров возникает за счет объединения вариабельных районов пары цепей, составляющих этот центр (см. рис. 2). Таким образом, благодаря сборке V-гена из фрагментов и образования активных центров из разных цепей, создается 107–108 уникальных по своей структуре участков молекулы антител и РТК, среди которых всегда найдутся способные взаимодействовать с любым произвольно взятым антигеном. Все это разнообразие составляет репертуар антител или РТК. Следует подчеркнуть, что этот репертуар возникает до встречи с антигеном и независимо от антигена и что бóльшая часть репертуара антител не потребуется в течение всей жизни особи.
Клеточные механизмы иммунитета
Итак, в организме предсуществуют антитела и РТК к любому произвольно взятому антигену. Эти антитела и РТК присутствуют на поверхности лимфоцитов, образуя там антиген-распознающие рецепторы. Чрезвычайно важно, что на поверхности одной клетки находятся антитела (или РТК) одной и той же специфичности. Один лимфоцит может синтезировать антитела (или РТК) только одной специфичности, не отличающиеся друг от друга по структуре активного центра. Это формулируется как принцип "один лимфоцит — одно антитело".
Каким же образом антиген, попадая в организм, вызывает усиленный синтез именно тех антител, которые специфично реагируют только с ним? Ответ на этот вопрос дала теория селекции клонов австралийского исследователя, Нобелевского лауреата Ф.М. Бернета (1899–1985). Согласно этой теории, высказанной в 1957 году и полностью подтвержденной последующими экспериментами, одна клетка синтезирует лишь один тип антител, которые локализуются на ее поверхности. Репертуар антител формируется до, и независимо от встречи с антигеном. Роль антигена заключается лишь в том, чтобы найти клетку, несущую на своей мембране антитело, реагирующее именно с ним, и активировать эту клетку. Активированный лимфоцит вступает в деление и дифференцировку. В результате из одной клетки возникает 500 — 1000 генетически идентичных клеток (клон), синтезирующих один и тот же тип антител, способных специфически распознавать антиген и соединяться с ним. В результате дальнейшей дифференцировки лимфоцит превращается в клетку, не только синтезирующую данное антитело, но и секретирующую его в окружающую среду. Таким образом, функции антигена — найти соответствующий ему лимфоцит, вызвать его деление и дифференцировку в клетку, секретирующую антитела. В этом и заключается суть иммунного ответа: в селекции нужных клонов и их стимуляции к делению. Динамика первичного и повторного ответов, согласно теории Бернета, — это отражение динамики размножения клонов клеток, продуцирующих антитела к данному антигену. Толерантность — утрата клона клеток вследствие их контакта с антигеном в процессе созревания лимфоцита.
В основе образования лимфоцитов-киллеров лежит тот же принцип: селекция антигеном Т-лимфоцита, несущего на своей поверхности РТК нужной специфичности, и стимуляция его деления и дифференцировки. В результате образуется клон однотипных киллеров, несущих на своей поверхности большое количество РТК, взаимодействующих с антигеном, входящим в состав чужеродной клетки, и способных убивать эти клетки.