Изложенные данные не исчерпывают возможных механизмов и уровней регуляции. Показано, что при стимуляции деления клеток в ядре увеличивается концентрация Са2+. Следовательно, проникать в ядро могут не только ПК и модифицированные ими транскрипционные факторы, но и ВП. Однако трансдукция сигнала Са2+ в ядре пока не выяснена. Ясно также, что цитозольные ВП и ПК могут регулировать экспрессию генов и на посттранскрипционном и трансляционном уровнях. Но конкретные механизмы передачи сигналов в ядро еще не установлены.
Митохондрии
В последние годы окончательно доказано, что существует множественная регуляция гормонами и ВП всех основных функций митохондрий (MX) [6]: активности ферментов, включая цикл трикарбоновых кислот Кребса, работы дыхательной цепи, окислительного фосфорилирования и процессов энергопотребления. Регуляция осуществляется двумя группами гормонов: Са2+-мобилизующими (катехоламины через а1-рецепторы, вазопрессин, ангиотензин) и цАМФ-зависимыми (глюкагон и катехоламины через b-рецепторы). Схема передачи гормонального сигнала в MX представлена на рис. 4. Общее для обоих механизмов — первичный регуляторный сигнал в клетке возникает в гормональных рецепторах плазматической мембраны и затем трансдуцируется в увеличение цитозольной концентрации ВП — Са2+ и/или цАМФ. Их влияние на MX является вторичным — в результате воздействия на наружную сторону внутренней мембраны MX или проникновения через нее в матрикс (внутренняя растворимая часть MX).
Рис. 4. Передача гормонального сигнала в митохондрии.
Е — фермент MX
Конкретные механизмы этих процессов различны. Для Са2+ существует постоянный обмен через внутреннюю мембрану MX: вход в матрикс (к минусу внутри) за счет энергии мембранного потенциала и выход назад в гиалоплазму в обмен на Na+ или Н+ за счет энергии, связанной с различиями pH. Расход энергии на это невелик и оправдан: он является основой для кальциевой регуляции функций MX. Кроме того, Са2+ активирует как минимум один фермент наружной стороны внутренней мембраны MX (глицерофосфатдегидрогеназу). цАМФ взаимодействует с рецепторным белком внутренней мембраны MX, что, очевидно, и приводит к активации их функций. Кроме того, цАМФ проникает во все компартменты MX, а в каждом из них есть ПК А (но ее роль в регуляции функций MX еще не вполне доказана). В результате описанных процессов цитозольный сигнал — увеличение концентрации Са+ и/или цАМФ — трансдуцируется в митохондриальный, что и вызывает множественные изменения функций этих субклеточных частиц [6].
Необходимо обратить внимание на две важные особенности: 1) ионы Са2+ действуют не через специализированные рецепторные белки типа кальмодулина, а прямо на митохондриальные ферменты как матрикса, так и внутренней мембраны; 2) эффекты цАМФ могут реализовываться не только через ПК А, но и путем связывания с рецепторным белком внешней стороны внутренней мембраны MX, что изменяет ее свойства и в результате приводит к изменениям функций MX. Это существенно отличается от классических механизмов, характерных для цитозоля эукариот. В то же время у прокариот нет обычных рецепторных белков (кальмодулина и ПК А) для этих вторых посредников, и цАМФ действует через внутриклеточный цАМФ-рецепторный белок. Эту аналогию можно рассматривать как еще один важный факт в пользу известного представления о прокариотическом происхождении MX (суть его в том, что MX в клетке — эндосимбиоз безмитохондриального эукариота, ранее жившего на гликолизе, с прокариотом, открывшим окислительное фосфорилирование). Вместе с тем у MX есть и важные отличия от прокариот: 1) отсутствие аденилилциклазы, 2) локализация рецепторного белка цАМФ в мембране MX, 3) наличие в ней системы транспорта Са2+, 4) наличие ПК А. Все эти особенности могли появиться после возникновения эндосимбиоза как ответ на потребность клетки регулировать свои (уже свои) MX. Конечно, в процессе эволюции это происходило разновременно: рецепторный белок цАМФ в MX есть уже у дрожжей, а система транспорта Са2+ развивается только у позвоночных. Последние в регуляции функций MX имеют наиболее широкие возможности для выбора: 1) выбор гормона, 2) выбор одного из его рецепторов, 3) выбор ВП, 4) для цАМФ вероятен также выбор пути реализации его эффекта (рецептор внутренней мембраны MX или ПК А).