Если же отклонения от нормы того или иного процесса достигают опасных для организма величин или же должны произойти фенотипические изменения клеток, подключаются стероидные и тиреоидные гормоны, которые имеют цитозольные или ядерные рецепторы, что позволяет им взаимодействовать с хроматином и влиять на экспрессию генов (рис. 4). Эта регуляция, развивающаяся путем индукции или репрессии синтеза мРНК и белков, реализуется спустя 3–6 ч после появления гормона в крови, а гасится спустя 6-12 ч (рис. 1, справа).
Промежуточное положение в этой иерархии занимают факторы роста, рецепторы которых являются тирозиновыми киназами. Взаимодействие фактора роста с рецептором приводит сначала к фосфорилированию определенных белков по ОН-группам тирозина, а затем к проникновению этих фосфорилированных белков или самих факторов роста (иногда вместе с рецептором) в ядро, что может вызывать деление клеток. Следует отметить также, что многие нейромедиаторы (например, ацетилхолин, д-аминомасляная кислота), диффундируя из синаптической щели (которая всегда сообщается с межклеточным пространством) в кровь, приобретают свойства гормонов, вызывающих фосфорилирование белков.
Рис. 2. Структура холинергического рецептора микотинового типа, формирующего ионный канал. Субъединицы, полипептидные цепи которых четыре раза пронизывают липидный бислой, гликоэнлированы извне клетки, а внутри взаимодействуют с белками тубулинового и актинового цитоскелета. Связывание ацетилхолина (АХ) с двумя α-субъединицами холинергического рецептора вызывает конформационные изменения в олигомерном комплексе, в результате чего Na- входит внутрь клетки
Рис. 3. Системе проведения гормонального сигнала путем образования вторичных посредников и последующей химической модификации белков. Мембранные рецепторы, семь раз пронизывающие липидноый бислой (β-R — бета-адренергический рецептор, М2-R — холинергический рецептор мускаринового типа) и имеющий сродство к G-белкам (G2 — G-белок, стимулирующий, а G1 — G-белок, ингибирующий аденилатциклазу), регулируют образование циклического АМФ (цАМФ) в цитоплазме клетки. Циклический АМФ связывается с протеинкиназой и переводит ее из неактивного в активное состояние. Фосфорилирование ряда белков клетки по ОН-группам серина или треонине изменяет их свойства и тем самым вызывает биологический эффект данных гормонов. Гормональное влияние на клетку устраняется за счет разрушения гормонов извне клетки, что вызывает диссоциацию гомон-рецепторного комплекса. Вследствие этого происходит разобщение G-белков с аденилатциклазой. Кроме того, фосфодиэстераза (ФДЭ) гидролизует циклический АМФ до АМФ, а фосфопротеинфосфатаза дефософолирует фосфобелки, что приводит к полному гашению гормонального сигнала.
Рис. 4. Механизм действия гормонов на процессы трансформации и синтеза белков. Показано влияние тироксина (Т4), который проникает в клетку и там деиодируется, после чего образовавшийся трииодтиронин (Т3) связывается в ядре со своим рецептором и, изменяя взаимодействие рецептора с гистонами и ДНК, вызывает транскрипцию матричной рибонуклеиновой кислоты (мРНК). При трансляции мРНК на рибосомах образуется белок, который вызывает биологические эффекты гормона
Изменение мембранного потенциала
На рис. 2 показана структура так называемого никотинового холинорецептора. Он локализован на постсинаптической мембране клетки и при связывании ацетилхолина изменяет свою конформацию таким образом, что через устье, сформированное субъединицами, внутрь клетки устремляются ионы Na+. Происходит деполяризация, а затем и замена заряда мембраны на противоположный, что приводит к выходу К+ из клетки. Ток ионов К+ возвращает потенциал мембраны к исходной величине. В процессе этой перезарядки мембраны, называемой потенциалом действия, через этот же канал-холинорецептор внутрь клетки могут входить ионы Са2+. Следовательно, этот канал нельзя назвать избирательным в отношении катионов. В то же время это очень быстродействующая регуляторная система — потенциал действия, вызываемый ацетилхолином, возникает и гасится за 1–2 миллисекунды, благодаря чему синапс может проводить от аксона на иннервируемую клетку до 500 имп./с. Такое быстрое развитие и гашение сигнала возможны благодаря быстроте связывания ацетилхолина с рецептором, а также высоким скоростям его диссоциации от рецептора и разрушения ацетилхолинэстеразой. Разумеется, не менее важен и механизм открывания канала за счет конформационных переходов, происходящих за наносекунды. Продолжительное и быстрое функционирование холинергического синапса требует также большого запаса ацетилхолина, который синтезируется впрок и накапливается в везикулах пресинаптической мембраны. Кроме того, в клетках должны существовать высокие градиенты ионов Na+ и К+ по обе стороны плазматической мембраны, которые создаются и поддерживаются Ыа+/К+-насосом (см. статью А.А. Болдырева "Nа/К-АТФаза — свойства и биологическая роль": Соросовский Образовательный Журнал. 1998. № 4).