Неизвестно точно, что убило Гефестиона, однако произошло все чрезвычайно быстро. Юстин сообщает, что он умер в ту же ночь, когда почувствовал себя плохо, тогда как Плутарх указывает, что это произошло «вскоре после начала болезни». Поскольку раньше Гефестион никогда не жаловался на здоровье, его скоропостижная кончина заставила Александра заподозрить, что его друга отравили, поэтому он подверг всех слуг жестокому допросу. А когда лекарь Гефестиона попытался сказать, что симптомы болезни не похожи ни на один из известных ядов, царь впал в бешенство и приказал казнить того за попытку спорить с ним. В конце концов Александру все же пришлось поверить, что его любимый друг умер от естественной болезни, однако произошло это не раньше, чем казнили несколько человек.
Мы уже говорили о том, что Гефестион был с детства самым близким другом Александра, хотя в какой-то период времени на их отношениях сказалась связь Александра с Барсиной. Однако после того как эта женщина ушла со сцены, мужчины опять стали близки, как и прежде. Диодор говорит, что Александр «любил Гефестиона больше всех остальных друзей и пользовался его привязанностью». Последние несколько месяцев они вообще практически не расставались. Дело дошло до того, что в Сузах они сыграли одновременно свадьбы, и Александр назначил своего друга своим, по сути, заместителем, хотя среди приближенных царя имелись люди значительно более подходящие для этой роли. Следует также подчеркнуть: хотя Александр в конце концов поверил, что его друга не отравили, смерть Гефестиона заставила его лишиться рассудка. На протяжении некоторого времени у царя наблюдались совершенно явственные признаки умственного расстройства. Он словно жил в каком-то придуманном мире, с неуважением относился к армии и требовал, чтобы к нему относились как к живому богу. Смерть Гефестиона стала для него тем последним испытанием, которое поставило царя на грань психического расстройства. По словам Арриана, Александр после смерти Гефестиона погрузился в безмерную скорбь.
Александр упал на тело друга и лежал, рыдая, весь день. Даже ночью он не покинул его и проливал слезы, горюя о своей безмерной утрате… Целых два дня после смерти Гефестиона Александр ничего не ел, перестал следить за собой и лишь лежал на ложе, рыдая без конца.
Когда, наконец, истерика закончилась, Александр приказал устроить траур по безвременно ушедшему другу и в знак этого траура велел обрезать хвосты всем лошадям македонской конницы. Совершенно очевидно, что эту идею он позаимствовал из поэмы Гомера «Илиада», в которой Ахиллес таким образом отмечал траур по случаю гибели своего друга Патрокла. Как мы помним, десятью годами ранее, объявив себя возродившимся Ахиллесом, Александр во время празднеств в Трое выбрал на роль Патрокла именно Гефестиона. Согласно сведениям Арриана, Александр желал, чтобы весь мир увидел, насколько они с другом похожи на древних мифических героев Эллады.
Смерть Гефестиона стала настоящей катастрофой для Александра, и я уверен, что он предпочел бы умереть первым, лишь бы не испытывать боль от столь невыносимой утраты. В этом он был похож на Ахиллеса, который также предпочел бы умереть раньше Патрокла, а не мстить за его гибель.
Однако царь решил, что всего этого будет недостаточно, чтобы почтить память любимого друга. По словам Плутарха, он издал несколько совершенно безумных указов. Во-первых, он приказал распять тело лекаря, лечившего Гефестиона, и установить крест на видном месте, чтобы и после смерти наказать слугу, недостаточно старавшегося спасти жизнь своего господина. Затем он запретил любые проявления легкомыслия и веселья и повелел учинить массовое избиение ни в чем не повинных простых людей, считая это жертвой, которую он принес в дар душе Гефестиона.