Надо сказать, что Меконг и его рукава служили столбовой дорогой для азиатского купечества с той поры, как только в том районе зародилась торговля. Известно, что по нему водили караваны купцы Фунани — первого государства на территории Кампучии — в чамские города, располагавшиеся в дельте Меконга. На месте нынешнего речного порта и на полуострове Круичангвар причалы были завалены грузами, доставленными из районов Кампонгчама, Кратье, Стунгтреанга, Нижнего Лаоса, с берегов Большого озера. Лучшего перевалочного пункта на этом торговом перекрестке Индокитая было не сыскать. Неизвестно, когда точно возникло здесь первое поселение, но некоторые источники уверяют, что его заложили китайцы еще до возникновения Ангкора. На месте Пномпеня лепилась к берегу слобода китайских торговцев. Кхмеры же в силу национальных традиций якобы предпочитали жить в стороне от крупных рек. А речное рыболовство оставалось сферой деятельности чамов. Чамы и сейчас главные рыбаки Кампучии.
В XVI веке в Пномпене появились европейцы. Это были португальцы, обосновавшиеся немногим раньше на Малакском полуострове. Торговцы и миссионеры создали свою факторию, которая росла за счет все новых переселенцев. Богатый рынок золота, слоновой кости, пряностей, опиума, камедного дерева в Пномпене, где находились таможенные заставы королевства, манил к себе искателей удачи и легкой наживы. Двор в Ловеке предоставлял им режим наибольшего благоприятствования, гарантировал широкие льготы и безопасность. Почуяв волю и безнаказанность, португальцы, которым помогали испанские солдаты, присланные из Манилы, стали злоупотреблять гостеприимством и в конце концов занялись настоящим разбоем. В 1555 году доминиканец Гаспар де Круа доносил в метрополию о «невиданных безобразиях, творимых подданными португальской короны в Кордемуко». Так он называл Пномпень — искаженное от Катурмукха. Ловек проявлял буддийскую терпимость и снисходительно смотрел на проделки алчных европейцев, получая от них оружие и опыт строительства фортификационных сооружений.
В 1580 году в Кампучию заявляется некий Диего Велосо, ловкий авантюрист и непревзойденный интриган, сумевший войти в доверие к королю Сатха I и даже жениться на одной из его родственниц. Он возглавил гвардию наемников из европейцев и малайцев и играл заметную роль в дворцовых делах. Кстати, его похождения в Кампучии были взяты в основу многих авантюрных романов, которыми потом зачитывалась вся Европа.
Более или менее спокойной жизни европейцев в Пномпене пришел конец, когда Велосо, уговорив короля, отправился на Филиппины и привел оттуда эскадру испанских боевых кораблей, которые по соглашению должны были помочь кхмерам в войне с тайцами. Но пока собиралась экспедиция, Сатха I был уже низложен и на трон взошел его родственник Чунг Прей, добившийся победы над сиамцами самостоятельно. Испанцы подоспели, когда уже установился мир. Тем не менее Чунг Прей облагодетельствовал наемников. По настоянию Велосо он выделил им участки земли в Пномпене, разрешил вести торговлю. Но испанцы, презрев коммерцию, занялись более привычным для них делом. Они пошли грабить китайцев, выжигали целые кварталы, топили их джонки, растаскивали имущество. Разорив таким образом Пномпень, они двинули на Срей Сантхор, где находилась резиденция короля. Они захватили дворец, взорвали пороховые погреба, убили Чунг Прея и, спалив все постройки, вернулись в Пномпень отпраздновать добычу.
В свите нового короля Велосо, действуя на пару с миссионером, отцом Мальдонадо, добивается еще больших привилегий. Был возобновлен военный союз с Испанией. В недрах азиатских кварталов в Пномпене тем временем копилась ярость против европейцев. Летом 1599 года китайские, японские и малайские купцы, собравшись с силами, напали на обидчиков, взяли их крепость и почти всех перебили. Велосо и святой отец нашли защиту в покоях короля.
Прошло несколько лет, прежде чем португало-испанская фактория в Пномпене оправилась от нанесенного удара и возобновила торговые операции. Но, кроме азиатских купцов, у них уже были и другие конкуренты — голландцы, получившие разрешение открыть в Пномпене филиал своей Ост-Индской компании в 1637 году. Пномпень оставался крупным узлом, где сплелись интересы многих сторон. Странный конгломерат изолированных друг от друга поселений представлял собой город. В каждом из них царили свои порядки и обычаи, действовали свои понятия о чести и справедливости. Впрочем, торговля продолжала процветать. Город, правда, зажатый болотами и часто затопляемый наводнениями, почти не развивался.