Из череды владельцев следует выделить князя Николая Алексеевича Голицына (1751–1809), которому судьба назначила создать в Архангельском знаменитый архитектурно-парковый ансамбль. Именно он задумал преобразовать Архангельское в образцовую усадьбу, отвечающую духовным устремлениям века Просвещения. После его кончины владельцем Архангельского стал один из богатейших и знатнейших вельмож екатерининского времени, знаток и ценитель искусства, коллекционер и дипломат, князь Николай Борисович Юсупов. Для него оказались приемлемыми и немалая цена имения — 245 тыс. руб. ассигнациями, и требующиеся для его достройки и поддержания большие расходы. Отделка интерьеров Большого дома, перестройка «Каприза», возведение храма-памятника императрице Екатерине II и мемориальных колонн, строительство театра для декораций Гонзаго, поддержание парка, занимавшего более полутысячи гектаров земли, — все это стало смыслом жизни князя Н.Б. Юсупова на долгие годы. К 1830 г. усадебный ансамбль в Архангельском окончательно сложился.
Имение в полном блеске предстало в конце XIX — начале XX в., при последних владельцах Архангельского — правнучке старого князя Зинаиде Николаевне и ее супруге — князе Ф.Ф. Юсупове-Сумарокове-Эльстоне. Сюда приезжали художники А.Н. Бенуа, В.А. Серов, К.А. Коровин, К.Е. Маковский, пианист К.Н. Игумнов и многие другие деятели русской культуры.
Начало музею в усадьбе было положено князем Н.Б. Юсуповым. Коллекции живописи, скульптуры, произведения декоративно-прикладного искусства, многотомная библиотека бережно сохранялись его потомками. Завещание последней владелицы усадьбы княгини З.Н. Юсуповой сыграло важную роль в сохранении коллекций. В годы революции бывшие служащие имения по собственной инициативе взяли усадьбу под опеку, добились предоставления охранной грамоты от Военно-революционного комитета г. Москвы на дворец и его коллекции. 23 октября 1918 г. вышел декрет «О национализации имений Архангельское, Останкино и Кусково», и 1 мая 1919 г. музей в усадьбе был открыт для посетителей.
В 1920-е гг. на первый план в деятельности музея было выдвинуто изучение творчества крепостных: экспозицию дополнил раздел о живописной мастерской и фарфорово-фаянсовом заводе в Архангельском. Музейные здания в то время использовались не по профилю: один из флигелей дворца служил «для нужд детской колонии», флигель лавровой оранжереи — для постановки спектаклей, в здании храма-усыпальницы обосновался клуб архангельской ячейки РКСМ. В 1928 г. все арендаторы были вытеснены из усадьбы домом отдыха Мосздравотдела, и в 1933 г. Архангельское было передано Наркомату военно-морских дел. На месте разобранных оранжерей и жилых флигелей над Москвой-рекой в 1934 г. по проекту военного архитектора полковника В.П. Апышкова начали стоить корпуса санатория: в усадьбе открылся дом отдыха РККА.
Более 60 лет (с 1934 по 1996 г.) музей функционировал под началом военного ведомства, получая методическую помощь от отдела музеев Наркомата просвещения, позднее — от Министерства культуры РСФСР.
В ноябре 1985 г. музей-усадьба «Архангельское» был закрыт на реставрацию, завершение которой планировалось в 1995 г. В январе 1997 г. музей был передан из подчинения Министерства обороны в ведение Министерства культуры и приобрел статус памятника федерального значения. Но из-за отсутствия должного финансирования реставрационные работы не завершены до сих пор. В число особо ценных объектов, находящихся под охраной Всемирного фонда памятников, вошел театр Гонзаго.
Сейчас, на время реставрации, в Конторском флигеле размещается основная экспозиции музея «История усадьбы и ее владельцы». В здании храма-усыпальницы экспонируются полотна знаменитых Джованни Баттиста Тьеполо и Юбера Роббера, звучит классическая музыка. С мая по сентябрь Парадный двор Большого дома превращается в концертный зал. Летом 2007 г. для посетителей была открыта центральная ось дворца — вестибюль, Аванзал и Овальный зал.
Князья Юсуповы, как люди хорошо образованные и передовые, отлично ориентировались в малейших изменениях экономической жизни России.