В основе расчетов лежит нахождение таких структур, которым соответствуют минимумы энергии внутримолекулярных взаимодействий. Задача заключается в отыскании конформаций, которым соответствуют минимумы суммарной энергии взаимодействия всех пар атомов.
Не будем вдаваться в подробности способов ее решения; можно лишь отметить, что такие расчеты чрезвычайно громоздки и требуют подчас нешуточных затрат времени ЭВМ. На протяжении многих лет мне приходилось заниматься подобного рода задачами; всякий раз, когда наступал срок нести в бухгалтерию очередной счет за машинное время, я с тоской ожидал момента, когда главбух, глянув на графу «сумма к оплате», переведет взгляд на меня. Иногда в этом взгляде была тихая, светлая скорбь, временами–оторопь с оттенком возмущения.
Я полагаю, что подобное происходит с моими коллегами – специалистами по теоретическому конформационному анализу биологических молекул во всем мире. Дело здесь вовсе не в их испорченности или скверном характере представителей финансовых служб, а в самом характере решаемых задач. Подобному расчету доступны лишь не очень большие молекулы, содержащие от силы сотни атомов. Так вот, граница этой доступности определяется именно затратами машинного времени. При этом зачастую увеличение размеров молекулы (то есть числа образующих ее атомов) всего на десять процентов требует десятикратного увеличения затрат времени ЭВМ на ее решение. Так что ни рост быстродействия вычислительных машин на три-четыре порядка, ни подешевение машинного времени радикально ничего не меняют: аппетиты исследователей всегда и повсюду ограничиваются так называемым «разумным пределом затрат». К сожалению, не существует способов точного вычисления этого предела, откуда и берутся упомянутые разногласия в его оценке между исследователями и финансовыми работниками.
Пусть, впрочем, все вычислительные, технические и финансовые трудности преодолены и мы располагаем сведениями о наборах стабильных конформаций интересующих нас соединений. Что же дальше?
Если поверхность рецептора представляет собой слепок с молекулы биорегулятора, а эта молекула может существовать в виде нескольких пространственных форм, возникает вопрос: а какая же из этих форм необходима для связывания с рецептором? Или, иначе, слепок с которой формы представляет собой рецептор?
Конформацию, которую молекула биорегулятора приобретает в составе комплекса с рецептором, называют продуктивной, или, на мой взгляд, довольно неудачно, биологически активной конформацией. Каким же образом выявить такую конформацию, не имея в своем распоряжении прямых экспериментальных методов?
Общая схема этой процедуры такова. Синтезируется серия аналогов исследуемого биорегулятора, каждый из которых получается незначительной модификацией его структуры, ограничивающей, однако, конформационные возможности молекулы. Иными словами, молекула такого аналога оказывается неспособной принимать ряд конформаций, характерных для природного соединения. Какие именно конформаций исключаются, можно установить с помощью такого же расчета или даже «на глаз», исходя из сравнительно простых стереохимических закономерностей.
Если полученный аналог оказался активным, значит, исключенные в результате модификации структуры не являются продуктивными. Активность утрачена – следовательно, продуктивную конформацию следует искать среди «запрещенных». Располагая сведениями, относящимися к нескольким подобным аналогам, можно «отсеять» с помощью таких рассуждений ту конформацию, которая характерна для молекулы в составе комплекса с рецептором.
Чрезмерная нагрузка на кончик пера
Уже давно, со времени знаменитых открытий У. Леверье, считается в науке особым шиком предсказать некое явление с помощью одних только расчетов и рассуждений. Правда, рекомендуется при этом проявлять умеренность и очень четко видеть границу, за ко горой корректный расчет и строгая дедукция перерождаются в безудержный полет фантазии. Очень многие положения теории рецепторов основаны на гипотезах, в высшей степени правдоподобных, логичных, но не поддающихся прямой экспериментальной проверке.