Взяв в Карупано на борт Моралеса и его ближайших помощников, Морильо направился к Маргарите, где хозяином положения все еще оставался Арисменди, тот самый, который, будучи комендантом Ла-Гуайры, по приказу Боливара расстрелял несколько сот испанских пленных.
Когда армада Морильо вошла в Асунсьон, главный порт Маргариты, Арисменди решил действовать хитростью, так как в открытом бою победить такого мощного врага не представлялось возможным. Представ перед Морильо, Арисменди «раскаялся» и обещал впредь сотрудничать с испанцами. Хотя Моралес требовал расправы над креолом, Морильо великодушно простил Арисменди, оставил за ним его поместья и обещал ему свое покровительство.
Морильо рассчитывал этим жестом привлечь на свою сторону тех креолов, которые, как думал испанский маршал, теперь мечтали только об одном: как бы сохранить свою жизнь и то немногое из былого богатства, что у них осталось. Но вскоре усмирителю пришлось отказаться от столь радужных надежд. Не успел Арисменди покаяться, как самый большой военный корабль экспедиции «Сан-Педро» был кем-то подожжен и сгорел. В огне погибли около девятисот испанских солдат, армейская казна и большое количество военного снаряжения.
Потеря «Сан-Педро» вывела из себя Морильо. Явившись в Каракас, он наложил большую контрибуцию на население. Маршала Кахигаля, выступавшего с более умеренных позиций, Морильо отстранил от поста. Новым губернатором Венесуэлы стал генерал Сальвадор Моксо, известный своими жестокостями и грабежами колониальный служака.
Гражданские суды были ликвидированы и заменены военными советами, в их руках сосредоточилась вся административная и судебная власть. Была создана хунта секвесторов, которая занялась конфискацией имущества богатых креолов — участников освободительного движения. Специальная хунта по чистке лишала креолов, заподозренных в симпатиях к патриотам, должностей в колониальной администрации.
Вслед за Венесуэлой было необходимо «усмирить» Новую Гранаду, в чем Морильо не предвидел особых трудностей. Однако именно там он встретил первое серьезное сопротивление.
Картахена отказалась подчиниться испанскому маршалу. Эта мощная крепость возвышалась на выступе, уходящем далеко в море. От материка его отделяла болотистая местность. Вокруг города поднимались высокие крепостные стены.
В армии Морильо к тому времени насчитывалось шестнадцать тысяч человек, включая части Моралеса. Отправив несколько тысяч солдат в Пуэрто-Рико, Перу и Панаму и оставив небольшие гарнизоны в городах Венесуэлы, испанский каратель во главе почти девятитысячной армии 12 июля 1815 года начал осаду Картахены.
Морильо окружил крепость и с моря и с суши. Население было полно решимости отстоять свой город; все жители, способные носить оружие, вступили в ополчение. Почти пять месяцев картахенцы мужественно сопротивлялись испанцам. Защитники гибли от голода: ели крыс, старую кожу, но никто не думал о капитуляции. Трудно приходилось и осаждающим: дизентерия и лихорадка косили их. Более 3600 испанских солдат оказались в госпиталях. Постоянные дожди размывали дороги, превращая местность вокруг Картахены в непроходимое месиво.
Вначале защитой Картахены руководил Кастильо, затем его сменил сподвижник Боливара венесуэлец Бермудес. В боях отличился и другой венесуэльский командир — Карлос Сублетте, а также новогранадец мулат Падилья. Защитники крепости умирали на своих постах от истощения. Наконец было решено раненых, детей и женщин выпустить из осажденного города.
Это был поистине поход теней. Лишь треть из них дошла до передовых позиций испанцев. Морильо их принял, но направил защитникам Картахены ультиматум: в течение трех дней сдать крепость, или он отошлет обратно их семьи. 4 декабря, когда был послан этот ультиматум, триста человек умерли от голода на улицах Картахены.
Патриоты отказались сдаться врагу, они решили пойти на прорыв. В ночь на 5 декабря они привели в негодность пушки и погрузились на корабли в надежде вырваться из кольца. Артиллерия испанцев открыла по ним огонь. Разразившаяся буря рассеяла корабли. Только немногим удалось благополучно достигнуть Антильских островов.