После Болоньи казалось весьма заманчивым атаковать Флоренцию. Вителлоццо Вителли хочет отомстить флорентийцам, казнившим его брата Паоло. Орсини — Паоло и его брат Джулио — торопят Чезаре выступить в поход. К их просьбам присоединяются просьбы изгнанных Медичи — кардинала Джанни и его брата Пьетро, сына Лоренцо Великолепного. Флоренцию ослабила борьба с непокорным городом Пизой, но она надеется, что защиты ее покровителя, короля Франции, будет достаточно, чтобы отговорить де Валентинуа выставить против нее контингент французских войск, которым он располагает: триста расчетов копьеносцев и две тысячи пехотинцев под командованием Ива д’Алегра. 2 мая король приказывает этим войскам присоединиться к армии, направляющейся из Ломбардии в королевство Неаполитанское. Но де Валентинуа все еще угрожает: ему нужно через флорентийские земли добраться до Пьомбино — маленького княжества, на котором он остановил свой выбор. 17 мая в Форно-деи-Кампи флорентийские комиссары подписывают с ним договор. Ему предоставляется кондотта, должность кондотьера на три года. За 30 000 дукатов в год де Валентинуа поставит триста расчетов копьеносцев, по три всадника на каждое копье. Эти войска могут стать частью контингента, обещанного Флоренцией Людовику XII для его похода на Неаполь.
Флорентийцы подписали соглашение с Чезаре, не имея ни малейшего желания его исполнять. Они хотят как можно быстрее избавиться от опасной армии, где находятся их злейшие враги — Вителлоццо и Орсини. Сознавая свою силу, де Валентинуа пытается использовать сложившуюся ситуацию. Он требует выплатить ему вперед четверть жалованья кондотьера за год и выдать половину флорентийской артиллерии для похода на Пьомбино. На этот раз флорентийцы отказываются. Решив, что он потерял достаточно времени, 25 мая Чезаре пускается в путь по направлению к побережью, забрав в Пизе необходимую ему осадную артиллерию. С 28 мая папский флот, состоящий из 6 галер, 3 бригантин и 6 галиотов, ждет его у берега. С помощью этого флота с 1 по 5 июня он захватил острова Эльбу и Пьяносу. Он осаждает Пьомбино, несчастный повелитель которого Джакомо Аппиано тщетно в Лионе просит короля Людовика XII спасти его от сына папы. Осада Пьомбино продлится 2 месяца, но Цезарь не увидит капитуляции города: к 17 июня он уже вернулся в Рим на одной из папских галер, чтобы присоединиться к французской армии, направляющейся в Неаполь, потому что теперь нужно послужить французскому королю, чтобы расплатиться за оказанную им военную и дипломатическую помощь в Романье.
Людовик XII постарался максимально обезопасить себя, чтобы избежать ошибок, допущенных в царствование Карла VIII, когда Неаполитанские Арагонцы изгнали французов из своего королевства. 11 ноября 1500 года он заключил с арагонским королем Испании Фердинандом союзнический договор о разделе Неаполитанского государства. По этому договору Людовик XII должен получить Возделанные равнины и Абруцци и титул короля Неаполя; Фердинанд — Пуллию и Калабрию и титул герцога. Теперь необходимо, чтобы папа, как сюзерен этого государства, согласился на сделку. 25 июня 1501 года Александр ее одобрил. Он провозглашает низложение короля Фредерика под предлогом, что тот вошел в сговор с султаном. 29 июня объявлено о заключении союза папы с Францией и Испанией. Франко-испанский поход должен стать первым актом крестового похода против врага христианского мира — Турка.
Понтифик принимает Ива д’Алегра, предводителя авангарда французских войск, затем главнокомандующего армии Людовика XII Стюарта д’Обиньи в зале Попугая. Затем Александр VI направляется в замок Сант-Анджело. Сидя вместе с Чезаре — знаменосцем Церкви — в своей лоджии, он наблюдает, как по мосту проходят войска: 12 000 пеших солдат и 2000 всадников пресекают Тибр. За ними движутся 4000 пехотинцев, в основном, испанцы в желто-красной униформе — это солдаты Чезаре. Неаполитанская кампания оказывается молниеносной. Королю Фредерику помогают его союзники — бароны Колонна, он рассчитывает на сопротивление крепости Капуа. Но 24 июля ворота крепости оказались предательски открыты. Последовала ужасная резня. Убито более 4000 человек. Чтобы избежать насилия, женщины бросались с крепостных стен. Чезаре, по сообщению историка Гишардена, который описывал события по прошествии долгого времени, выбирает самых красивых женщин, прячет их от грубой солдатни, чтобы оставить для собственного потребления. В этом явно слышится отголосок слухов, позорящих де Валентинуа, согласно которым он — единственный виновник резни в Капуа, тогда как следовало бы в этом обвинить командующего войсками Сан-Северино.