Когда Родриго исполнилось 9 лет, вместе с Изабеллой Арагонской она выбирает наставника — Бальдассара Бонфильо, которому дарит соответствующий его положению костюм с лентами из бархата и черного атласа и огромное количество новых книг. Она все время надеется, что сможет привезти Родриго в Феррару. В августе 1506 года Лукреция собирается отправиться в паломничество в Лорето, что дало бы ей возможность встретиться с герцогиней Бари и маленьким герцогом и, вероятно, вернуться с ними в Феррару. Но тут как раз открывается заговор, составленный против Альфонса доном Джулио, и путешествие отменяется…
Теперь, когда Родриго умер, Лукреции оставалось только распустить его маленький двор. Она направляет в королевство Неаполитанское двух доверенных людей. Папские земли стали вражескими территориями, поэтому им приходится их объехать — до Бари они добираются целых четыре месяца: они выплачивают крупное вознаграждение гувернеру Бонфильо, пажу Ферранте, мажордому Онофрио, камерлакею Педро и двум конюшим. Они составляют опись ковров, одежды, серебряной посуды и даже лошадей — все это отправлено в Феррару, а перед отъездом присутствуют на заупокойной службе в соборе Святого Николая.
Нежность Лукреции оказалась напрасной — теперь осталась только боль. «Римскому инфанту» Джанни Борджиа повезло больше, чем Родриго. После смерти Геркулеса д’Эсте 25 января 1505 года Лукреция стала правящей герцогиней Феррары, что благоприятно сказалось на положении ребенка. Молодой женщине удается убедить Геркулеса, что она нужна своему сыну. В июне она сумела привезти его в Феррару. Лукреция помещает сына у Альберто Пио де Карпи, племянника и ученика великого ученого Пико де ла Мирандолы, вассала герцогства Феррарского. Этот сеньор хочет добиться прощения за то, что оказал гостеприимство капеллану дона Джулио д’Эсте, которого преследовал кардинал Ипполит за какое-то преступление. Поэтому он охотно согласился принять в Карпи так называемого «сына герцога де Валентинуа». Ребенок воспитывается в среде гуманистов и образованных людей. Позже, в 1517 году, красивый подросток будет принят при дворе Феррары, но его представят как брата Лукреции — слишком плохую память оставил после себя де Валентинуа; впрочем, в подлинной булле Александра VI установлено отцовство герцога.
Отдав необходимые распоряжения по поводу воспитания Джанни, герцогиня Феррарская уединяется, чтобы подготовить новые роды: она надеется, что они будут более удачными, чем предыдущие. Ее старания вознаграждены. 19 сентября 1505 года в Реджо она родила мальчика — наследника герцогской короны. Его называют в честь папы — Александром. Но ребенок родился очень слабым и отказывается принимать пищу. Через 25 дней он умирает. Эта скорая смерть, последовавшая после нескольких выкидышей, от которых так страдала Лукреция, могла вызвать сомнения в ее способностях дать наследника. Но очень скоро она сможет доказать обратное, подарив своему мужу многочисленных детей…
В заботах о своих детях Лукреция не забывает о потомстве Чезаре. Она долгое время переписывается с Луизой — дочерью Шарлотты д’Альбре. Оставшуюся сиротой после смерти матери в 1514 году девочку примут при дворе Франции. Ее будет опекать Луиза Савойская — мать Франциска I. Еще в колыбели она была помолвлена с Фредериком, сыном маркграфа Мантуанского. Когда в 1516 году принц приехал во Францию, он увидел девушку маленького роста, некрасивую, с уродливым носом и отвратительным пятном на лбу. Поэтому он отказался на ней жениться, заявив, что у нее недостаточно большое приданое. Но несмотря на ее некрасивость, Луиза смогла два раза удачно ее выдать замуж — сначала за Луи де Ла Тремуля в 1517 году, а во второй раз, после гибели ее мужа в битве при Павии, — за Филиппа де Бурбона, барона де Бюсси, дальнего родственника королевской семьи.