Юлий II налагает интердикт на Феррару и провозглашает герцога отлученным от Церкви. Лукреция по-прежнему управляет государством. Она с ужасом узнает, что папа поручил Франциску де Гонзаге осадить ее город. Вместе со своей женой Изабеллой, не забывшей, что она из семьи д’Эсте, маркграф находит предлог, чтобы не выступать в поход против Феррары: он притворяется серьезно больным. Герцог Альфонс храбро защищается, ему помогают французские войска, среди которых — рыцарь Баярд. Юлий II терпит поражение 11 февраля 1511 года при Ла Бастиде, и это спасает Феррару.
Пережитые совместно трудности примирили Лукрецию и Альфонса. Герцогиня с большими почестями принимает в Ферраре защитников-победителей, организуя празднества и пиры. «Она была прекрасна, нежна и обходительна со всеми», — пишет Верный Оруженосец, летописец великих деяний Баярд. Он добавляет: «Верно то, что ее муж был мудрым и храбрым государем, но эта дама смогла сослужить ему добрую и великую службу своей учтивостью».
Еще восемь лет назад Людовик XII заявил послу Феррары, что «мадам Лукреция не та женщина, которая нужна дону Альфонсу». Теперь ему приходится признать, что он ошибся. Лукреция — из тех государынь, которые достойны соперничать с королевой Франции. Пока ее муж отсутствовал, она вместо него управляла государством, не забывая об обязанностях доброй матери большой семьи.
Именно в это время ей приходится быть как никогда бдительной, чтобы сохранить то, что остается от состояния ее двух старших сыновей — маленьких римских герцогов. Ненавидевший Борджиа Юлий II приказал полностью лишить детей имущества. Старый кардинал Козенцы Франциск Борджиа предупредил Лукрецию и за это был брошен в тюрьму папой. Ему удается бежать в Пизу вместе с кардиналом-епископом Сабины Бернардино Лопесом де Карвахалем и Гийомом Брисонне — кардиналом-епископом Палестрины. Объединившись там с кардиналом Рене де При, князья Церкви созывают церковный собор, на котором они обвиняют Юлия II в симонии и других грехах. Понтифик мечет молнии со Святого престола в раскольников, отлучает их от Церкви и лишает кардиналов-бунтовщиков званий и должностей, издав по этому поводу буллы соответственно в июле и октябре 1511 года.
Но смерть становится сообщницей грозного папы. Еще до получения второго приговора в Пизе от апоплексического удара умирает кардинал Франциск Борджиа. Через некоторое время — в 1512 году — Юлий II с удовлетворением узнает о кончине двух других Борджиа, особенно дорогих сердцу Лукреции — кардинала Пьетро Луиджи и маленького герцога Бисельи. Кардинал жил в королевстве Неаполитанском и защищал там интересы маленького герцога Родриго. Он умер, упав с мула, незадолго до того, как его воспитанник умер от болезни.
Поражение при Ла Бастиде становится началом неудач Юлия II. Бентивольо возвращаются в Болонью. Народ разбивает огромную бронзовую статую Юлия II, произведение Микеланджело, украшавшую фасад собора. Из ее обломков Альфонс д’Эсте приказывает отлить пушку, которую гордо назовет Юлианой. Лукреция с радостью узнает о возвращении Модены и других городов, отторгнутых от герцогства Феррарского. На Пасху 1512 года успех закреплен в результате победы Гастона де Фуа при Равенне. Этот молодой, 22 лет, племянник короля Франции победил испанцев и папские войска. Но победа досталась дорогой ценой — погибли 10 000 человек и среди них — молодой французский генерал.
Лукреция все больше и больше занимается управлением государства. В начале 1513 года ее муж поручает ей управление делами и защиту города, а сам отправляется в Рим, где надеется снять с себя отлучение от Церкви благодаря заступничеству поэта Лудовико Ариосто и через посредничество Фабрицио Колонны. Но оказывается, что Юлий II заманил его в ловушку. Папа выставляет свои условия: Альфонс должен отречься от феррарского трона, отказаться от всех своих прав и прав детей Лукреции в пользу Святого престола и, наконец, удалиться в изгнание в городок Асти в Ломбардии. Он будет находиться под стражей, пока не даст ответа. К счастью, Фабрицио Колонна, который своей честью поклялся Альфонсу, что тот может безбоязненно приехать в Рим, помогает герцогу бежать из тюрьмы. Переодетый поваром Просперо Колонны Альфонс смог пробраться через враждебные папские земли и поспешно вернуться в Феррару. Оказывается, его столица осаждена вражескими войсками. Венецианцы оккупируют его земли. Но Лукреция поддерживает порядок и боевой дух в городе. Положение улучшается после того, как Альфонс примирился с венецианцами.