Чезаре не в состоянии скрывать свои княжеские и испанские амбиции. Его окружение составляют безгранично преданные советники и слуги, в основном выходцы из Арагона и Каталонии. Кроме прелатов, опекавших его во время учебы, при нем находятся весьма опасные личности, один из них — валенсиец Мигель Корелла, по прозвищу Микелотто, головорез, готовый на все ради выгоды своего хозяина. Как верно заметил епископ Моденский, Чезаре нужен его духовный сан только из-за денег, которые он ему дает. И, вполне вероятно, его не особенно радуют успехи его брата Жуана (или Хуана), родившегося в 1476 году и бывшего на год младше его. Но, будучи реалистом, он сознает, что его семья должна сохранить герцогство Гандийское: а для этого необходимо, чтобы Хуан наследовал своему старшему брату Педро Луису не только в качестве герцога, но и как муж принцессы, которая тому предназначалась в жены, — Марии Энрикес, кузины Фердинанда Арагонского.
Наступил один из самых благоприятных моментов для осуществления династического союза между Борджиа и королевским испанским домом. Еще до принятия сана Александром VI взятие Гренады обеспечило христианскому миру господство над последней территорией на Иберийском полуострове, принадлежавшей исламу. Кардинал Борджиа пышно отпраздновал эту победу, за что испанские суверены были ему весьма признательны. Теперь, когда он стал папой, одним из его первых деяний должно стать прославление необычайного предприятия — стремление Испании к неизведанным землям, где благодаря ей укоренится христианская религия. В марте 1493 года Христофор Колумб возвратился из только что открытого им Нового Мира: это был неожиданный подарок, украсивший сразу две короны — Кастильскую и Арагонскую, так как Фердинанд правил совместно со своей супругой Изабеллой. 4 мая 1493 года, для того чтобы сделать это открытие официальным и избежать притязаний конкурентов, Александр VI публикует торжественную буллу, которая разграничивает испанские и португальские территории, — уже много лет эти две страны соперничают в поисках путей в Вест-Индию. „Эти неизведанные земли, где высадился Христофор Колумб, населены людьми нагими и питающимися растительной пищей, они веруют в своего собственного бога, но желают непременно приобщиться к вере Иисуса Христа. Все эти острова и все эти земли, изобилующие золотом, пряностями и бесчисленными сокровищами, расположенные к западу и югу от линии, идущей от северного к южному полюсу, в ста лье западнее Азорских островов и островов Зеленого Мыса, принадлежат Их Католическим Величествам, если до Рождества прошлого года они не были открыты другим христианским государем. Этот акт установлен в силу власти Бога Всемогущего, пожалованной Блаженной памяти Петру и Наместнику Иисуса Христа, которую папа исполняет на Земле“. В бреве уточняется, что такая милость пожалована в целях распространения христианской веры. Другое бреве дарует Испании привилегии, подобные тем, которые даны португальцам в Африке. Нарушителям данного установления грозят суровыми наказаниями. Если какой-нибудь государь, будь он даже император или король, позволит своим подданным без позволения Их Католических Величеств проникнуть на эти территории с целью торговли или по другим причинам, он тут же будет отлучен от Церкви.
Таким образом, благодаря папе Борджиа, Фердинанд и Изабелла утверждают свое право на владение Америкой. Чуть позже будет внесено единственное изменение: в соответствии с договором в Тордесильяс (7 июня 1494 года), демаркационная линия будет перенесена на 270 лье западнее.
Испанцы получают лучшую из страховок для своего будущего завоевания. Но, с другой стороны, они не могут допустить вмешательства Святого престола во внутренние дела Испании. Александр VI понимает это, когда Их Католические Величества приказывают начать преследование евреев в своих королевствах. Эдикт от 31 марта 1492 года обязывает всех, тайно или явно исповедующих иудейскую веру — марранов, — обратиться в христианство или соблюдать христианские обряды. Упрямцы обязаны покинуть пределы Испании в четырехмесячный срок, оставив все свое золото и деньги. В следующие месяцы сотни тысяч евреев направляются в Италию, Африку и Португалию. Мавры тоже обеспокоены, некоторые спасаются бегством, хотя они и защищены конвенциями, принятыми в момент возвращения Гренады, они боятся, что их начнут преследовать как и евреев.