Между тем у Митридата окончательно сложился план нового наступления на Рим через Альпы, для чего предполагалось обойти Понт с севера, выйти к Дунаю и далее двигаться через Фракию, Паннонию и Македонию. В целях осуществления этого грандиозного похода Митридат снова вступил в союз со многими причерноморскими племенами, поддерживавшими его и раньше. Для укрепления дружбы Митридат обручил своих дочерей с вождями наиболее сильных скифо-сарматских племен.30 Правящие слои этих племен, находившихся в соседстве с Боспором, видели в торгово-рабовладельческой верхушке причерноморских городов своих конкурентов, вытеснить которых неудачно когда-то пытались Скилур и Палак. Создавшаяся обстановка делала теперь Митридата не только союзником варваров в борьбе против надвигавшихся римлян, но и сулила варварской знати благоприятные перспективы возможного вытеснения греков с господствующих экономических позиций в крупных торговых центрах.
Пользуясь тем, что римляне не предпринимали активных военных действий, а ограничились лишь морской блокадой Боспора, Митридат начал спешную подготовку к походу на Рим. Усиленно набирались солдаты, причем в армию рекрутировались не только свободные, но и рабы. Производилась массовая заготовка оружия, стрел, строились корабли и военные машины, что требовало огромного количества сырья — леса, скота и пр. Для покрытия чрезвычайно возросших расходов были усилены поборы со всех слоев населения, «не исключая самых бедных».31
Злоупотребления сборщиков податей озлобляли и без того недовольное население боспорских городов, особенно страдавшее от римской морской блокады. Эскадре, проводившей блокаду, было приказано ловить и казнить всех купцов, пытавшихся пробраться в боспорские гавани.32 Это средство борьбы оказалось весьма действенным. Блокировав Крым, римлян полностью парализовали торговле операции боспорских городов, что лишало последние основного источника их экономического благополучия. В довершение всех бед произошло сильнейшее землетрясение в Крыму, разрушившее многие города.33 Недовольство торгового населения крупных боспорских городов, обусловленное прежде всего прекращением морской торговли, усиливалось еще и политикой Митридата, открывшего полный доступ в армию рабам и настойчиво добивавшегося очень тесного сближения с варварскими племенами, из которых набирался теперь основной состав митридатовского войска.
Результаты недовольства не замедлили проявиться. Когда Митридат, создав ядро своей новой армии, направил часть войск на кораблях в Фанагорию, чтобы закрепить за собой и азиатскую сторону пролива, Фанагория подняла восстание, подавить которое Митридат оказался не в силах. Несколько сыновей и дочь Митридата, руководившие военными действиями и уже успевшие захватить акрополь Фанагории, вынуждены были в конце концов сдаться в плен, так как повстанцы окружили акрополь и подожгли его.34 Дополнительно посланные Митридатом корабли не смогли изменить положения: удалось лишь спасти дочь Митридата Клеопатру, которая, будучи окружена восставшими фанагорийцами, мужественно сопротивлялась. Восстание Фанагории, как долгожданный сигнал, было тотчас же подхвачено другими городами: Нимфеем, Феодосией, Херсонесом, потеря которых была для Митридата тяжелым ударом. Началось брожение и в войсках Митридата. Сын его Фарнак, видя критическое положение отца, поспешил перейти на сторону римлян и стал тайно склонять митридатовских солдат к измене.35
Планы Митридата были построены с расчетом на получение большой помощи от союзных варварских племен,36 при этом главные надежды возлагались на кельтские племена, соединиться с которыми Митридат предполагал морским путем через Дунай. Но заговор Фарнака окончательно сорвал осуществление этого плана. Спасаясь от взбунтовавшихся солдат, провозгласивших Фарнака царем, Митридат укрылся в пантикапейском дворце. Не желая попасть в плен и быть выданным римлянам, он решил лишить себя жизни, приняв яд вместе с дочерьми. Но яд на Митридата не подействовал, и по его просьбе он был умерщвлен одним из приближенных (63 г.).37
Известие о гибели Митридата — закоренелого, непримиримого и опаснейшего врага Рима — вызвало ликование в лагере римлян. В Риме праздновали победу над Митридатом в течение десяти дней. Набальзамированное тело Митридата на корабле доставили в Синопу, где по распоряжению Помпея оно было погребено в царских гробницах. Одновременно к Помпею Фарнаком были отправлены из Боспора в виде подарка различные ценности, а также заложники из состава греческого и местного населения.