Султаны турок-османов Урхан (Орхан) и Мурат неудержимо продвигались в Малой Азии, захватывая одну греческую территорию за другой и грозя гибелью Византийской Империи. Запад пришел в панику. Результатом этой охватившей Запад паники явились безуспешные попытки папы Иннокентия VI перенести резиденцию Ордена иоаннитов при Великом Магистре П. де Корнельяне (1353-55 гг.) с Родоса в Смирну, откуда иоанниты должны были предпринять отвлекающие военные маневры в Малой Азии. В 1360 г. рыцари Родоса заключили с Венецией и Кипром новый военный союз против турок-османов. В 1365 г. иоанниты присоединились к Крестовому походу, организованному кипрским королем Пьером де Лузиньяном (являвшимся одновременно титулярным «королем Иерусалима и Армении») против мамелюкского Египта. Флот родосских рыцарей, совместно с флотами их союзников – Венеции и Кипра – 10 октября 1365 г. совершил неожиданное нападение на Александрию в Египте, уничтожил весь египетский флот, высадил десант, спаливший город дотла, но был вынужден сразу же отступить. В 1367 г. рыцари Родоса участвовали в аналогичных неожиданных крестоносцев на военно-морские базы мусульман в Александретте, Лаодикее, Тортаде и Триполи.
Вся вторая половина XIV в. прошла под знаком ожесточенной борьбы христиан с мусульманами в Восточном Средиземноморье. Рыцари Родоса участвовали почти во всех военных предприятиях в ходе этой борьбы. В битве при Никополе в Болгарии в 1396 г. турецкий султан Баязид I разгромил цвет французского, германского, венгерского и родосского рыцарства. Король Венгерский Сигизмунд из династии Люксембургов при поддержке папы римского Бонифация IV организовал против турок очередной Крестовый поход с целью помочь византийцам, теснимым османами, осадившими Константинополь.. Под знамена венгерского короля собралось десятитысячное войско. Значительную часть армии крестоносцев составляли французы (1 000 рыцарей и оруженосцев, а вместе со слугами – не менее 2 500 человек). Остальную часть войска Сигизмунда составляли венгры, хорваты, валахи, поляки, германцы, итальянцы, англичане и даже датчане. Крестоносцы двигались на турок вдоль р. Дунай. Сопровождавшая их транспортная флотилия везла по реке продовольствие. Крестоносцы без сопротивления овладели болгарским г. Видином и после пятидневной осады взяли штурмом г. Рахов. Следующим на очереди был Никополь. Узнав о резне населения, учиненной в Рахове крестоносцами Сигизмунда, раздосадованными оказанным им упорным сопротивлением, никопольцы решили защищаться не на жизнь, а на смерть. Осада Никополя крестоносцами продолжалась 16 дней, пока на подмогу осажденным не подоспела турецкая армия.
Главное турецкое войско под командованием самого султана Баязида-Молнии осаждало столицу Византии. Но, узнав о приближении крестоносцев, турки сняли осаду Константинополя и ускоренными маршами двинулись навстречу войску венгерского короля через Адрианополь, Шипку и Тырнов. 24 сентября 1396 г. турецкая армия встала лагерем под Никополем, на холмистой местности, в 6 км от стана крестоносцев. Силы сторон были примерно равны (около 10 000 крестоносцев и около 12 000 турок). Османы заняли позицию на высоте южнее Никополя. На самой высоте, во рвах, за палисадом, расположилась отборная турецкая пехота – янычары («новые войска») – пешие лучники. Кроме лука со стрелами, эти превосходные стрелки были вооружены копьями, саблями и ятаганами. Впереди были рассыпаны турецкие конные лучники, а за высотой укрыта тяжелая турецкая кавалерия («сипахи» или «спаги») под командованием самого султана Баязида. Османский боевой порядок был рассредоточен в глубину. Его опорой являлась окопавшаяся янычарская пехота.
На созванном королем Сигизмундом военном совете предводители разных частей крестоносного войска долго спорили о том, кому начинать битву. Французы особенно настаивали на первенстве, желая присвоить себе одним славу победы. Один из их вождей, сьер де Куси, вошел в историю своим знаменитым, преисполненным гордыни заявлением: «Даже если небо вздумает упасть на нас, одних только французских копий хватит для того, чтобы его удержать!». Крестоносцы разошлись, так ни о чем и не договорившись. Наутро французский контингент выступил из лагеря на турок, не дожидаясь подхода союзников. Французские рыцари «с фурией» атаковали турецких конных лучников. Последние обратились в притворное бегство. Увлекшись их преследованием, французы попали под град стрел окопавшихся на своей хорошо укрепленной позиции пеших янычар. Одновременно «сипахи» вышли из-за правого фланга турецкой пехоты, охватили левый фланг французских рыцарей, окружили и уничтожили их. Туркам удалось уничтожить крестоносцев по частям. Главные силы армии крестоносцев во главе с самим королем Сигизмундом появились на поле боя уже после разгрома французов. Турки повторили свой маневр и разбили остальное крестоносное войско. Сам Сигизмунд только чудом избегнул турецкого плена. В составе крестоносной армии в битве участвовали и рыцари Родоса во главе с Филибером де Найяком (или Найлаком), которому едва удалось спастись бегством с горстью рыцарей. Вскоре после своего чудесного спасения от турецких сабель Филибер де Найяк был избран Великим Магистром рыцарей Родоса.
В мае 1402 г. над Османской Турцией разразилась гроза. «Железный Хромец» - среднеазиатский завоеватель монгольского происхождения Тамерлан (Тимур-Ленг, именовавшийся русскими летописцами Темир-Аксак-Ханом) разгромил турецкую армию в сражении при Анкаре (в этом бою им был пленен сам султан Баязид I). После нескольких кровавых сражений и двухнедельной осады Тимур взял штурмом Смирну, превращенную рыцарями Родоса в мощную крепость. После ухода Тамерлана рыцари Родоса построили поблизости от развалин античного города Галикарнасса крепость, названную ими - в честь Святого Апостола Петра – «Петронио» или «Петруми» (Бодрум). Посредством иоаннитской крепости на о. Кос и расположенной напротив нее не малоазиатском побережье крепости Бодрум рыцари Родоса могли контролировать пролив между о. Кос и материком.
Через год после потери Смирны, в 1403 г., рыцари Родоса подписали с мамелюкским Египтом союзный договор, направленный против Тамерлана. Одним из пунктов договора было дозволение, данное египтянами на восстановление иоаннитами госпиталя в Иерусалиме. Орден пребывал в мире с Египтом в течение 20 лет. Но в 1424 и 1425 гг. флот египетского султана дважды напал на Кипр (остров был захвачен в 1426 г.). А в 1440 г. мамелюкский флот султана Египта Якмака аз-Захира появился у самого Родоса.
Незадолго до взятия Смирны Тимуром и постройки Бодрума pодосскими рыцарями им представилась возможность овладеть землями Морейского деспота – вассала греческого автократора Константинополя, имевшего все меньше реальной власти даже над своими греческими подданными. Иоанниты, равно как и стоявшие за из спиной западные державы, надеялись, путем захвата Пелопоннеса и основания там мощного в военном отношении орденского государства, остановить разрастание турецкой державы. В 1399 г. рыцари Родоса начали в морейской столице Мистре переговоры с Феодором Палеологом, деспотом Мореи, о принятии им – надо думать, для начала! – вассальных обязательств по отношению к Ордену Святого Иоанна. Деспот Морейский, с учетом все нараставшей турецкой угрозы и предложенной ему Орденом немалой суммы денег, проявил готовность стать вассалом Ордена, но переговоры оказались сорваны из-за сопротивления греческого населения Мореи (дело дошло до вооруженных столкновений). Предводители восставших греков резко отрицательно отнеслись к любой форме присоединения православной Мореи к орденскому государству католических рыцарей Родоса. Переговоры были прерваны в 1404 г. Более никаких шагов в вышеописанном направлении не предпринималось.