Подобное конституционно закрепленное распределение высших орденских постов между различными «языками» позволяло достичь умелой и действенной концентрации сил при одновременном учете национальных особенностей членов Ордена, что не в последнюю очередь способствовало его усилению.
Процветающее, независимое от светских князей, признанное уже в 1309 г. папой Климентом V, орденское государство подтвердило свои права в 1448 г., когда папа Николай V, оставаясь верховным сюзереном Ордена Святого Иоанна, признал полную юрисдикцию Ордена над подвластной ему территорией, независимость Ордена от папы в вопросах управления, финансовых вопросах, право Ордена на обмен посольствами с другими государствами, международно-правовую свободу Ордена в сфере договоров и действий, право чеканить собственную монету и собирать налоги.
Папа также признал Великого Магистра независимым суверенным князем с правом коронации. Эти права Ордена были еще раз подтверждены римскими папами Пием II (1458 — 1464 гг.) и Иннокентием VIII (1484 — 1492 гг.).
Владычество над Родосом вновь продемонстрировало двойственную природу Ордена: как религиозной организации и одновременно - как светского субъекта международного права, что и определило то особое положение, которое Орден сохранил до сегодняшнего дня. Подчиненный в духовных вопросах Святому Престолу, Орден был, тем не менее, совершенно независим в решении политических и светских вопросов как от Святого Престола, так и от западноевропейских христианских сеньоров.
В 1386 г. рыцари Родоса приняли участие в неудачном крестовом походе венгерского короля Сигизмунда против турок-османов, завершившемся сокрушительным разгромом крестоносцев под Никополем. От гибели удалось спастись лишь Великому Магистру с горстью родосских рыцарей.
Турки-османы не раз осаждали остров Родос, но рыцари всегда выходили победителями из этих сражений. В течение 213 лет рыцари Родоса были его полновластными хозяевами и суверенами. В 1522 г. они были атакованы султаном Сулейманом II “Великолепным”, возглавлявшим невероятно многочисленную (по тому времени) армию в 140 000 человек, и флот, насчитывавший более 400 боевых кораблей. Под предводительством Великого Магистра Филиппа Вилье де Лиль Адана гарнизон из 5 100 иоаннитов в течение шести месяцев геройски сражался с полчищами мусульман, «врачуя раны врагов, как свои собственные». В конце концов, султан разрешил госпитальерам с почетом покинуть Родос, вместо того, чтобы обратить их в рабство - настолько турецкий падишах был восхищен доблестью рыцарей Святого Иоанна.
Даже оставшись без собственной территории, Орден не потерял вышеупомянутого правового статуса. Рыцари Святого Иоанна на некоторое, но очень короткое время, оседали на острове Крит, в Мессине (Сицилия), в Чивита-Веккья, в Ницце, а иногда по целым месяцам проводили на море, на борту своих кораблей, поскольку никак и нигде не могли найти удобного пристанища и дружеского гостеприимства.
В 1530 г. папа Климент VII, сам в прошлом рыцарь-иоаннит, обратился к владыке «Священной Римской Империи» и королю Испанскому Карлу V Габсбургу с просьбой даровать изгнанному с Родоса Ордену госпитальеров прибежище на острове Мальта. Император благосклонно отнесся к этому ходатайству и своей хартией передал Ордену Святого Иоанна в вечное владение острова Мальта, Гоцо, Комино и Коминотто, а также город Триполи в Ливии. Император надеялся, что рыцари-иоанниты, искусные мореходы, будут защищать его корабли в Средиземноморье от нападений турецких корсаров и не допустят создания турецких военно-морских баз в Триполитании. Осевшие на Мальте рыцари Святого Иоанна, в качестве символической дани, обязались ежегодно преподносить Карлу V (через его вице-короля на Сицилии) белого охотничьего мальтийского сокола в знак вечной признательности госпитальеров за монаршую щедрость. Кроме этой символической дани, их суверенитет, по сравнению с «родосским периодом», был ограничен еще и запретом чеканить собственную монету (этот запрет был отменен лишь позднее, при Великом Магистре де Гомедесе).
Важные события в истории Ордена Святого Иоанна произошло во время Реформации. Бальи и рыцари Бранденбургского бальяжа Ордена в Германии, как упоминалось выше, приняли новую лютеранскую веру. В Англии король Генрих VIII, яростно боровшийся с папским Римом, упразднил католический Орден, конфисковал имущество английских рыцарей- госпитальеров и казнил многих из них. Правда, Орден был снова учрежден в Англии хартией (Указом) королевы Виктории, но произошло это спустя 300 лет - в 1888 году, и уже не с Папой, а с британским монархом во главе. Ниже мы несколько подробнее осветим эту тему.
В 1565 г. Орден иоаннитов, теперь уже называвшийся Мальтийским, под предводительством своего самого выдающегося Великого Магистра - Жака Паризо де ла Валетта - успешно отразил нападение турок на Мальту в ходе одной из наиболее знаменитых осадных кампаний в истории военного искусства. Город Ла Валетта, воздвигнутый внутри мощных фортификационных сооружений, не раз отражавших нападения воинов ислама, был назван в честь Магистра - главного героя этой Великой осады. Флот Ордена немало способствовал знаменитой победе западных христиан в Кипрской войне 1570-73 гг. и, в особенности, в знаменитом морском сражении при Лепанто в 1571 г., отведшем турецкую угрозу от "мягкого подбрюшья Европы".
К тому времени турки захватили большую часть Венгрии, и турецкий флот непосредственно угрожал Италии. В 1570 г. турецкий султан Селим I развязал войну с целью захвата острова Кипр, обеспечения полного господства османского Полумесяца в восточном Средиземноморье и исходного плацдарма для дальнейшей исламской экспансии против Италии и Испании. Выполнению этого замысла турецкого султана способствовало испано-венецианское соперничество. Папе Пию V удалось организовать антитурецкую испано-венецианскую коалицию, т.н. "Священную Лигу", в которую вошли Испания, Венеция, Генуя, папа, Мальтийский Орден и мелкие итальянские княжества. Командовал союзным флотом дон Хуан Австрийский, кавалер ордена Золотого Руна и побочный сын Карла V - владыки Священной Римской Империи.
7 октября 1571 г. у мыса Скрофа при входе в Патрасский залив Ионического моря произошел морской бой, вошедший в историю под названием Лепантского сражения (Лепанто находится в 60 км от мыса Скрофа). Прибыв на остров Корфу, дон Хуан получил сведения о том, что турецкий флот ушел в Лепанто. Он принял решение блокировать магометан в Патрасском заливе, куда и повел свои силы. Турецким флотом командовал Муэдзин-Заде-Али-паша. Али получил от султана повеление атаковать флот христиан. Выполняя приказ султана, он двинул мусульманский флот из залива в открытое море. В его составе были эскадры султана Александрии Мехмета-Сирокко и алжирского бея Улуг-Али. Турецкий адмирал считал, что христиане стоят на якоре у острова Кефалония, а дон Хуан считал, что турки стоят в Лепанто. Поэтому встреча двух гигантских армад у мыса Скрофа произошла неожиданно для обоих противников.