Исидор бежал из монастыря в Тверь, думая там интриговать против Москвы, но в марте 1442 г. проехал в Литву, а оттуда в Рим, где и поселился у папы.
Накануне падения Константинополя император Константин XII снова стал умолять Рим о помощи, находясь на краю гибели. Папа послал к нему кардинала Исидора, дабы предварительно добиться утверждения унии. Прибыв в столицу 12 ноября 1452 г., Исидор был резко обличен монахом Пантократорского монастыря Геннадием Схоларием (ставшим вскоре патриархом Геннадием II). Все же,ему удалось совершить в Св. Софии литургию с поминовением папы Николая V и бежавшего в Рим униатского патриарха Григория Мамма. Для чести и славы несчастных греков отметим, для даже в эти предсмертные дни Исидоровские речи в пользу унии были отвергнуты всеми с негодованием; им внимали несколько придворных и желавший спасти столицу обреченный император.
Проповеди Схолария в защиту чистоты Православия горячо воспринимались верующими, народ единодушно проклинал унию с Римом. Греческий писатель Дука замечает: "Если бы явился ангел с неба и обещал грекам спасение под условием унии с латинянами, то они все-таки отвергли бы ее".
Когда, преодолев ожесточенное сопротивление греков, турки, наконец, ворвались в столицу и убили сражавшегося в передних рядах императора, кардинал Исидор переоделся рабом и на другой день после взятия города сумел выкупиться за несколько монет и бежал в Рим.
Папа Пий II (1458— 1464) даровал ему титул патриарха Константинопольского и он умер в Риме в 1463 г. Исидор нашел ревностных защитников и апологетов среди латинских историков. Его измена изображается ими как подвиг, а Флорентийская уния — как свободный акт всей Восточной Церкви, признавшейся добровольно в своих вековых заблуждениях! В числе наиболее хвалебных сочинений, назовем повествование поляка Длугощ (Dlugosz. "Hist. Pol.". Lipsiae, 1711-1712; т. XII, с. 727). Хвалят также Исидора иезуит Пиерлинг, Пастор и, наконец, наш современник кардинал Меркати, бывший префект Ватиканской библиотеки.
Итак, Василию II пришлось пережить два крупнейших события, оказавших немалое влияние на ход истории: падение Византийской империи и Флорентийскую унию. Хотя и анафематствуемая Православной Церковью, пресловутая уния так искусно истолкована Римом, что до наших дней на нее ссылаются латинские писатели и богословы, как на знаменитейшее событие.
Уния сыграла большую роль в польско-литовском государстве и отразилась на русско-польских взаимоотношениях.
Велика заслуга перед Церковью русских иерархов 1441 г., единодушно ее отвергнувших! Велика слава и несчастного слепца, Василия Темного, испытавшего и 20-летнюю борьбу со своими родичами за Московский престол, и татарский плен, и увечье от Шемяки и, несмотря на это, мудро и блестяще содействовавшего Русской Церкви достойно выйти из труднейшего канонического положения. Представьте только, что изменили Православию веками чтимый митрополит "Киевский и всея Руси", патриарх Царьградский, высший церковный авторитет для Руси, и сам император Царьградский, бывший нареченный жених Анны Васильевны, светский блюститель Церкви!
За два года до Иерусалимского Собора, созванного против унии патриархами, Московский поместный Собор 1441 г. смело проклинает совершенный произвол, и Василий Темный обличает предателя. Единодушие русских иерархов в стоянии за истину, несмотря на измену своих духовных вождей, свидетельствует о высоком нравственном уровне, на который взошла Русская Церковь, вскормленная с Киевских времен своими первоиерархами и в татарское страшное время одухотворенная преп. Сергием Радонежским.
Историк С.Соловьев пишет: "Исидор, в звании митрополита всея Руси, подписывает во Флоренции акт соединения, но в Москве этот акт отвергнут, здесь решили остаться при древнем благочестии. Одно из тех великих решений, которые на многие века вперед определяют судьбы народов! Если борьба между католицизмом и протестантизмом, борьба, предвозвещенная в описываемое время Гусом, определила надолго судьбы Западной Европы, то борьба между католицизмом и Православием, борьба, условленная отринутием Флорентийского соединения в Москве, определила судьбы Европы Восточной. Верность древнему благочестию, провозглашенная Вел. кн. Василием Васильевичем, поддержала самостоятельность Северо-Восточной Руси в 1612 г., сделала невозможным вступление на Московский престол польского королевича, повела к борьбе за веру в польских владениях, произвела соединение Малой Руси с Великою, условила падение Польши, могущество России и связь последней с единоверными народами Балканского полуострова" (Соловьев. "История России", т. IV, гл. III, с. 1345)