Занимаясь с первых же лет своего замужества хозяйственными делами, помогая в литературной деятельности Толстого многократной перепиской его произведений и правкой корректур, Софья Андреевна в 1884 г. получила от Толстого полную доверенность не только на управление его имениями, но и на исключительное право издания его произведений, написанных до 1881 г. Только благодаря личным хлопотам Софьи Андреевны, ей удавалось снимать запрещения с произведений Толстого. Так было, например, с томом 12 пятого издания (1886 г.) собрания сочинений Толстого и с «Крейцеровой сонатой» в 1890 г.
В годы голода 1891—1892 гг. Софья Андреевна принимала ближайшее участие в деле помощи голодающим. Ее письмо в редакцию «Русских ведомостей» (напечатано в № 303 за 1891 г.) с призывом откликнуться и помочь голодающим, произвело огромное впечатление. Многочисленные пожертвования деньгами, хлебом, мануфактурой были результатом ее письма. Кроме этого письма, С. А. Толстая три раза помещала в печати отчеты о пожертвованиях («Неделя» 1891, №№ 47 и 50 и 1892 г., № 30).
В 1901 г. после постановления Синода об отлучении Толстого от церкви, Софья Андреевна написала открытое письмо к митрополиту Антонию, который отвечал ей тоже открытым письмом (см. «Церковные ведомости», 1901, № 7). Вообще Софья Андреевна неоднократно выступала в печати. Так, в 1892 г. в «Неделе» (№ 13) напечатано было «Опровержение гр. С. А. Толстой слухов об аресте гр. Л. Н. Толстого». В 1902 г. Софья Андреевна послала в редакцию «Русских ведомостей» сообщение о состоянии здоровья Толстого («Русские ведомости» 1902, № 342). В 1903 г. С. А. Толстая выступила с письмом-протестом против произведений Л. Андреева («Новое время» 1903, № 9673). Сделавшись в 1884 г. монопольной издательницей сочинений Толстого, написанных до 1881 г., С. А. Толстая в течение двадцати шести лет (1886—1911 гг.) выпустила восемь изданий собрания его сочинений и большое количество изданий отдельных произведений. Доходы с этих изданий были главным источником существования семьи Толстого.
Кроме работ по изданию собрания сочинений Толстого, Софье Андреевне принадлежит перевод на французский язык сочинения Толстого «О жизни». По просьбе Льва Николаевича ею переведены с немецкого «Учение 12 апостолов» и с английского «О секте бехаистов».
Софья Андреевна в 1888—1889 гг. привезла и поместила рукописи Толстого на хранение в отделение рукописей Румянцовского музея. 12 января 1904 г. рукописи были перевезены ею оттуда в Исторический музей в Москве, где было организовано «Отделение им. Л. Н. Толстого». 28 и 29 января 1915 г. рукописи Толстого Софьей Андреевной снова были переданы на хранение в Румянцовский музей (ныне Всесоюзная библиотека им. Ленина), где они и хранятся в настоящее время. В 1924 г. при отделении рукописей был основан «Кабинет им. Л. Н. Толстого».
Сама Софья Андреевна стала писать еще в юности. Шестнадцати лет она написала уничтоженную впоследствии повесть «Наташа». Из беллетристических произведений С. А. Толстой известны сборник детских рассказов «Куколки-скелетцы» (с 8 рисунками в красках, исполненными по плану автора художником А. Моравовым, М. 1910) и «Бабушкин клад. Предание» («Детское чтение», 1895, № 12). Под псевдонимом «Усталая» С. А. Толстая напечатала в «Журнале для всех» за 1904 г. (№ 3) девять стихотворений в прозе, под общим заглавием «Стоны»: «Река», «Видение», «В монастыре», «В пещерах», «Осень», «Иней», «Тоска», «Поэт» и «Ребенок». Были еще написаны повесть «Песня без слов» и повесть по поводу «Крейцеровой сонаты».
Среди написанного С. А. Толстой особое место занимает относящееся к жизни и творчеству Льва Николаевича. Ей принадлежит первый появившийся в печати биографический очерк Толстого (проредактированный им самим) в издании М. М. Стасюлевича: «Русская библиотека. IX. Граф Лев Николаевич Толстой», Спб. 1879. В 1870—1881 гг. Софьей Андреевной сделан ряд записей о работе над историческими романами «Петр I» и «Декабристы», об «Анне Карениной», и о ссоре Толстого с Тургеневым (вошли в первую часть «Дневников С. А. Толстой» 1860—1891 гг. под ред. С. Л. Толстого, изд. М. и С. Сабашниковых, М. 1928).
В 1912—1913 гг. напечатаны статьи С. А. Толстой мемуарного характера: «Женитьба Л. Н. Толстого» («Русское слово» 1912, № 219), «Воспоминания» («Власть тьмы») («Толстовский ежегодник», 1912) и «Четыре посещения гр. Л. Толстым монастыря Оптина пустынь» («Толстовский ежегодник», 1913). Ею же изданы письма к ней Толстого: «Письма Л. Н. Толстого к жене», М. 1913 (второе издание, М. 1914). Из автобиографических писаний С. А. Толстой опубликованы: отрывок из девичьего дневника, «Поездка к Троице», четыре книги дневников зa 1862—1910 гг. (в издании М. и С. Сабашниковых, «Север» и Советский писатель, «Дневники С. А. Толстой», 1928, 1929, 1932 и 1936 гг.) и автобиография («Начала» 1921, № 1). Сюда примыкают и воспоминания Софьи Андреевны об И. С. Тургеневе в «Орловском вестнике» 1903, № 224 (перепечатаны в книге Н. Л. Бродского «И. С. Тургенев в воспоминаниях современников и его письмах», изд. Думнова, М. 1924).