Репликация ДНК начинается в «ориджинах» [точках начала репликации], которые у большинства эукариот не строго зависят от нуклеотидной последовательности (обсуждается в разделе 2 этой главы). В митотически делящихся клетках сцепление сестринских хроматид становится затем видимым по всей длине этих хроматид, хотя в перицентромерном гетерохроматине концентрация когезинов более высокая. Центромеры — это большие участки, состоящие из ДНК и специальных белков хроматина, которые служат в качестве фундамента для формирования кинетохора и играют ключевую роль в прикреплении веретена и нормальной сегерегации мейотических и митотических хромосом (обсуждается в разделе 3 этой главы). У большинства эукариот имеется одна и только одна центромера на хромосому. Утрата центромеры приводит к нарушениям в прикреплении веретена и к утере хромосом, а присутствие более чем одной центромеры ведет к прикреплению одной и той же хроматиды к обоим полюсам, что вызывает образование хромосомных мостов и фрагментацию в анафазе. Изредка организмы (например, круглый червь Caenorhabditis elegans) содержат «полицентрические», или «голоцентрические» хромосомы, в которых кинетохоры присутствуют во многих районах (см., например, рис. 13.5). Такие хромосомы используют специальные механизмы для обеспечения прикрепления и расхождения сестринских хроматид к противоположным полюсам. Теломеры — это специализированные хроматиновые структуры, находящиеся на концах хромосом для защиты их от деградации или рекомбинации и для обеспечения полной дупликации ДНК. Для мейотической сегрегации требуются также центромеры, теломеры, сцепление (когезия) и «ориджины» репликации. Однако для обеспечения спаривания гомологов и их расхождения в мейозе I необходимы некоторые дополнительные элементы и изменение поведения центромер (обсуждется в разделе 4 этой главы).
Рис. 14.2. Элементы хромосомной наследственности
Диаграмма показывает элементы хромосомы, существенные для нормальной дупликации («ориджины» репликации) и наследования (центромеры, сцепление, теломеры) в митозе и мейозе. Для нормального расхождения хромосом в мейозе требуются также сайты спаривания гомологов (не показаны) и, в большинстве случаев, рекомбинация
Сама природа хромосомной наследственности предполагает, что спецификация и локализация элементов наследственности должны быть «зашиты» в нуклеотидной последовательности ДНК. Поэтому вызывает удивление, что многие элементы, в том числе перечисленные в этом разделе, вместо этого регулируются эпигенетически, особенно у многоклеточных эукариот Говоря коротко, элементами, предрасположенными к эпигенетической регуляции для обеспечения надежной хромосомной наследственности, являются «ориджины» репликации ДНК, теломеры, сайты сцепления (когезии) сестринских хроматид и сайты спаривания гомологов.
2. Эпигенетическая регуляция репликации ДНК, репарации и теломер
Первым этапом в обеспечении наследования генетической информации является надежная дупликация всего генома, которая осуществляется процессом, известным как репликация ДНК. К сожалению, в ходе репликации происходят ошибки, вызывая изменения в ДНК (мутации), которые могут быть вредными для жизнеспособности организма. Кроме того, такие агенты внешней среды, как радиация, производят мутации, в том числе изменения оснований в ДНК, делеции, инсерции (вставки) и перестройки. Клетки реагируют на повреждение ДНК активацией механизмов репарации ДНК, выполняющих удивительную работу по поддержанию надежности и стабильности генома. Наконец, дупликация линейных молекул ДНК ставит задачи, которые решаются наличием специализированных последовательностей и структур на концах хромосомы, известных как теломеры. Недавние исследования показали, что на эти базовые процессы, необходимые для точного удвоения и поддержания нуклеотидных последовательностей ДНК, влияют эпигенетические механизмы, регулирующие хроматин.