Сравнение аминокислотных последовательностей у центромерных белков разных видов привело к предположению, что домены, связанные с CEN-ДНК, «коэволюируют», чтобы приспособиться к изменениям в сателлитных последовательностях (Malik and Henikoff, 2002; см. также главу 13). Интересный компонент этой модели предполагает, что эти изменения стимулируются «мейотическим драйвом» — явлением аллельного отбора (а по умолчанию, отбора целой хромосомы), происходящего во время мейоза. Так, центромера, обладающая самым высоким сродством к белкам CEN-хроматина, достигает наибольшего успеха во включении в функциональные зародышевые клетки (т.е. в ооцит, а не в полярное тельце в случае женского мейоза) (см. другие примеры мейотического драйва в разделе 5). Это, в свою очередь, могло бы принуждать другие центромеры к тому, чтобы приспосабливаться к тем же вариантам нуклеотидных последовательностей и белков, чтобы эффективно расходиться.
Утрата такой эпигенетической метки, как CENP-A, дает другой механизм для инактивации центромеры без делеции центромерной ДНК, как показывают последствия обеднения CENP-A у многочисленных организмов (Cleveland et al., 2003). Идентификация механизмов приобретения центромеры является большим вызовом, поскольку она требует приобретения эпигенетической метки в отсутствие изменений в нуклеотидных последовательностях ДНК. Исследования экспериментально индуцированных центромер у мух позволяют предположить один такой молекулярный механизм для приобретения центромеры — за счет cis-распространения таких ключевых белков центромерного хроматина, как CENP-A (рис. 14.56) (Maggert and Karpen, 2001). Однако эта модель не может объяснить формирование неоцентромер у человека или большинство примеров приобретения центромеры в эволюции, которое может происходить на больших расстояниях от родительской центромеры. Возможно, механизм, более соответствующий этим случаям приобретения центромеры, включает неправильную локализацию CENP-A в ответ на преходящую сверхэкспрессию, приводя к формированию эктопических кинетохоров, как это наблюдали в опытах на мухах (Heun et al., 2006). Сверхэкспрессию CENP-A наблюдали в опухолях прямой кишки и груди, заставляя предполагать потенциальную связь с массивной нестабильностью генома, наблюдаемую при раке. Для прямой проверки этой гипотезы, а также ее роли в эволюции центромер необходимы дальнейшие исследования преобладания неправильной локализации CENP-A в различных типах рака у человека и сроков этой неправильной локализации в ходе инициации и прогрессии рака.
Рис. 14.8. Эволюция хромосом и эпигенетическая регуляция центромерной идентичности
Пластичность центромер в отношении ассоциации со специфическими нуклеотидными последовательностями ДНК может быть нужна для приспособления к тем изменениям нуклеотидных последовательностей и хромосомным перестройкам, которые происходят в ходе эволюции, (а) Транслокации, часто наблюдаемые в ходе эволюции, могут создавать ацентрические и дицентрические хромосомы; и те, и другие в норме теряются при митотических или мейотических делениях Эпигенетическая регуляция и пластичность позволяют ацентрическим фрагментам приобрести неоцентромерную функцию, так же как инактивация одной центромеры в дицентрической хромосоме, что приводит к нормальному наследованию обоих продуктов транслокации (В.Р. = точки разрывов при транслокации). (б) У большинства эукариот центромеры погружены в гетерохроматин и повторяющиеся ДНК, особенно в высокоповторяющиеся сателлитные последовательности. В ходе эволюции эти последовательности изменяются с огромной частотой и претерпевают частые замены оснований, а также приращения и сокращения. Строгая зависимость центромерной идентичности от специфических нуклеотидных последовательностей ДНК приводила бы к утрате функций центромеры и кинетохора и к пагубной потере хромосомы. Напротив, эпигенетическая регуляция идентичности и локализации центромеры обеспечивает механизм поддержания центромер несмотря на изменения нуклеотидных последовательностей