Стратегия компенсации дозы, используемая червями, отличается от стратегий, применяемых млекопитающими и плодовыми мушками (Drosophila). Млекопитающие достигают компенсации дозы путем глобального сайленсинга одной из Х-хромосом у пола с XX. Плодовые мушки ап-регулируют экспрессию генов с единственной Х-хромосомы у пола с XX. Это разнообразие стратегий вероятно отражает кооптацию разных предсуществующих систем для специализированной роли уравнивания экспрессии сцепленных с X генов у животных с разным числом Х-хромосом. В ткани зародышевого пути (т.е. в репродуктивных клетках) червей происходит более глубокая модуляция экспрессии генов, сцепленных с X: единственная Х-хромосома у самцов и обе X у гермафродитов глобально сайленсируются. В зародышевых клетках обоих полов Х-хромосомы не имеют модификаций гистонов, ассоциированных с активно экспрессируемым хроматином. Это регулируется, по крайней мере отчасти, белками MES. Более того, у самцов единственная Х-хромосома в каждом зародышевом ядре приобретает модификации гистонов, ассоциированные с гетерохроматиновым сайленсингом. Этот сайленсинг зависит от неспаренного статуса Х-хромосомы в мейозе самцов. Гены, экспрессируемые в зародышевом пути, поразительным образом недопредставлены в Х-хромосоме. Распространенная точка зрения заключается в том, что сильная репрессия единственной Х-хромосомы в мужских мейотических зародышевых клетках вела к нехватке экспрессируемых генов зародышевого пути на Х-хромосоме и к необходимости сайленсинга Х-хромосомы у пола XX. Таким образом, зародышевый путь С. elegans представляет собой интересный случай для исследования того, как хромосомные дисбалансы между полами привели к эпигенетической регуляции хромосомных состояний и сформировали профиль генной экспрессии этой ткани.
1. Дисбаланс половых хромосом у С. elegans
У Caenorhabditis elegans имеются два пола, которые генетически различаются по набору Х-хромосом: черви XX являются гермафродитами, а черви ХО — самцами. Никакой пол-специфичной хромосомы (такой, как Y-хромосома) нет. Гермафродиты и самцы обнаруживают многочисленные пол-специфичные анатомические особенности и обладают разными программами зародышевого пути (рис. 15.1). Эти бросающиеся в глаза различия между полами инициируются у раннего эмбриона и являются результатом подсчета числа Х-хромосом и соответствующего реагирования на эту оценку (Nigon, 1951; обзор см.: Меуег, 2000). Каким образом простая разница в числе половых хромосом или плоидности может транслироваться в такие резко различающиеся программы развития? Важный момент заключается в том, что каждая клетка С. elegans должна оценивать не только число своих Х-хромосом. но и число наборов аутосом. В действительности пол определяется именно соотношением этих двух типов хромосом, так называемым отношением X:А. Диплоидные животные с двумя Х-хромосомами (отношение Х:А равно 1) развиваются как гермафродиты, тогда как животные с одной Х-хромосомой (отношение Х:А равно 0,5) развиваются как самцы. Многие механистические детали такого надлежащего реагирования на отношение Х:А были изящно проанализированы и описываются ниже.
Разница в дозе Х-хромосом между полами без ее модуляции приводила бы к разным уровням экспрессии сцепленных с X генов и к летальности у одного пола. Любопытно, что соматические клетки и зародышевые клетки выработали разные механизмы для решения этой проблемы дозы X (рис. 15.2). Зародышевый путь и соматические линии клеток полностью отделены друг от друга уже к 16—24-клеточной стадии эмбриогенеза. На стадии примерно 30 клеток соматические линии начинают процесс, обозначаемый как «компенсация дозы». Это схема, посредством которой обе Х-хромосомы у животных XX репрессируются в двукратном объеме. Напротив, млекопитающие, как это обсуждается в главах 16 и 17, осуществляют компенсацию дозы путем глобального сайленсинга одной из Х-хромосом у пола XX. а плодовые мушки выполняют компенсацию дозы путем ап-регуляции экспрессии с единственной Х-хромосомы у пола XY В ткани зародышевого пути С. elegans происходит более экстремальная модуляция экспрессии сцепленных с X генов: единственная X у самцов и обе X у гермафродитов глобально сайленсируются Предметом этой главы являются эпигенетические механизмы, осуществляющие компенсацию дозы в соме и сайленсинг Х-хромосомы в зародышевой линии.