Рис. 17.5. Модель блокирующего фактора для случайной инактивации Х-хромосомы
Модель блокирующего фактора предполагает, что имеется некий фактор (желтый кружок), который во всех клетках блокирует единственную аллель Xist (зеленый прямоугольник), так что в начале Х-инактивации эта хромосома защищена от идущей Х-инактивации. В мужских клетках (а) присутствует только одна аллель, и блокирующий фактор всегда связывается с нею. В женских клетках (б) существует равная вероятность, что блокирующий фактор свяжется либо с аллелью XmXist (красный цвет), либо с аллелью Хр Xist (синий цвет). В начале Х-инактивации только незаблокированная аллель будет экспрессировать Xist — РНК (зеленая прерывистая линия). Разные алели цетра Х-инактивации могут иметь большее или меньшее сродство к блокирующему фактору, так что у гетерозиготных самок этот фактор предпочтительно связывается с одной Х-хромосомой. В некоторых случаях это может лежать в основе отклонений от первичной неслучайной X-инактивации (рис. 17.7)
3.4. Регуляция случайной Х-инактивации — выбор
При некоторых обстоятельствах могут иметь место отклонения от случайной Х-инактивации. Это происходит либо в результате нарушений в первоначальном выборе
Х-хромосомы для инактивации («первичная неслучайная инактивация), либо в результате отбора против клеток, поддерживающих конкретную Х-хромосому в активном состоянии («вторичная» неслучайная Х-инактивация) (рис. 17.7). При первичной неслучайной Х-инактивации на выбор влияют вариации cis-действующих последовательностей или мутации, влияющие на вероятность того, что данная Х-хромосома будет выбрана у гетерозиготных животных как активная или неактивная X. Согласно предложенной Растаном модели блокирующего фактора, эти вариации могут проявлять свое влияние, изменяя вероятность связывания блокирующего фактора с данной аллелью.
Примером первичной неслучайной Х-инактивации является контролирующий Х-хромосому элемент (Хее, X controlling element) у мышей. Хее — классическим образом определенный локус, где разные аллели оказались влияющими на вероятность того, что несущая этот локус Х-хромосома будет активной X у гетерозигот XX (Cattanach and Isaacson, 1967). Опыты по генетическому картированию помещают Хее непосредственно «вниз по течению» от Xist (рис. 17.6) и, следовательно, в правильном положении для того, чтобы влиять на связывание блокирующего фактора, как определяется делецией 65 т. п.н. Лежащую в основе этого изменчивость последовательностей остается идентифицировать.