Эта переходная фаза представляет собой промежуточный этап, во время которого транскрипция сайленсирована и происходит метилирование ДНК. Предполагается, что МеСР2 рекрутирует комплекс деацетилазы гистонов (HDAC) Sin3A и активность метилтрансферазы лизинов гистонов (НКМТ) к метилированным сайтам. Кроме того, имеются некоторые данные о том, что МеСР2 может прямо репрессировать транскрипцию путем контакта с комплексом инициации транскрипции (DR). Другие связывающиеся с метил-CpG белки взаимодействуют с разными корепрессорами, включающими активность НКМТ и (или) HDAC, и потенциально рекрутируют их
4.2. Метилирование ДНК и нестабильность хромосом
Хотя метилирование ДНК является явно мутагенным, имеются данные, что его наличие выгодно в отношении стабильности хромосом. Мыши, обладающие примерно 10 % от нормального уровня метилирования ДНК благодаря гипоморфной мутации Dnmtl, приобретают агрессивные Т-клеточные лимфомы, которые нередко демонстрируют трисомию по хромосоме 15 (Gaudet et al., 2003). Мутации DNMT3B у пациентов с синдромом ICF или инактивация Dnmt3b у мышей приводят к различным хромосомным аберрациям, в том числе слиянию хромосом, разрывам и анеуплоидии (Ehrlich, 2003; Dodge et al., 2005). Эти результаты представляют интерес потому, что рак часто обнаруживает пониженные уровни метилирования ДНК, что может вносить свой вклад в инициацию или прогрессию опухолей. Одно возможное объяснение этих результатов заключается в том, что метилирование ДНК вносит вклад в точное расхождение хромосом и в его отсутствие чаще имеет место нерасхождение, приводящее к хромосомным нарушениям. Альтернативная возможность состоит в том, что метилирование ДНК может подавлять экспрессию и рекомбинацию ретротранспозонов в геноме млекопитающих, тем самым защищая хромосомы от вредоносной рекомбинации. Действительно, было показано, что метилирование ДНК играет критическую роль в сайленсировании транскрипции ретротранспозонов во время эмбрионального развития и сперматогенеза (Walsh et al., 1998; Bourc’his and Bestor, 2004).
5. Будущие направления исследований
Наше понимание биологических функций метилирования ДНК у млекопитающих постоянно растет, но еще далеко не является полным. Например, в отличие от генетических мутаций мы очень мало знаем о скорости изменений в метилировании CpG у млекопитающих и о внутренних и внешних факторах, индуцирующих изменения в паттернах метилирования ДНК. Накапливающиеся данные указывают на то, что изменения в метилировании ДНК и модификации гистонов могут вносить свой вклад в патогенез многих комплексных заболеваний. Таким образом, модуляция эпигенетических состояний обладает определенным потенциалом, чтобы стать новым терапевтическим подходом для лечения этих заболеваний. В будущем мы ожидаем больших успехов в этих важных областях исследования.
5.1. Факторы внешней среды, индуцирующие эпигенетические изменения
Твердо установлено, что паттерны метилирования ДНК генома млекопитающих в высокой степени регулируются в ходе развития. Каким образом факторы внешней среды могут влиять на метилирование ДНК и экспрессию генов — понятно в гораздо меньшей мере. Некоторые исследования последнего времени начинают проливать свет на то, как факторы внешней среды могут индуцировать эпигенетические изменения, которые могут иметь длительные биологические эффекты. Одним таким примером может служить наблюдение, что материнское поведение у крыс производит стабильные изменения в метилировании ДНК у потомства. Уивер и сотрудники сообщили, что крысята, получающие разные уровни материнской заботы, обладают различным метилированием ДНК в промоторном участке гена рецептора глюкокортикоида (GR), обнаруживающим обратную корреляцию с экспрессией GR, и эти различия сохраняются вплоть до взрослого состояния (Weaver et al., 2004). Другим примером является сообщение о том, что диета взрослой самки мыши может изменять метилирование ДНК у потомков. У мышей agouti является доминантным признаком, придающим меху коричневатую (агути) окраску. Несколько аллелей agouti viable yellow возникают спонтанно благодаря вставке перемещаемого ретровирусного элемента в этот ген. У мышей с такой аллелью экспрессия agouti контролируется длинным терминальным повтором (LTR) этого ретровирусного элемента. Окраска меха у этих мышей, варьирующая от желтой или пятнистой до агути дикого типа, определяется состояниями метилирования промотора LTR. Таким образом, в этой системе окраска меха может служить показателем метилирования ДНК. Когда беременные самки содержатся на диете, содержащей такие доноры метильной группы, как фолат, холин и бетаин, их потомство демонстрирует сдвиг окраски меха в сторону агути, что коррелирует с увеличенным метилированием промотора LTR (Cooney et al., 2002; Waterland and Jirtle, 2003). Эти результаты заставляют предполагать, что внешние факторы могут индуцировать стабильные изменения эпигенетических состояний, обеспечивая механизм, посредством которого факторы внешней среды могут вызывать долговременные биологические эффекты. Необходимы дальнейшие исследования, чтобы определить, в какой степени эпигенетические механизмы вовлечены в во взаимодействия генов и среды у млекопитающих и как факторы внешней среды могут преобразовываться в эпигенетические состояния.