5.2. Эпигенетическая нестабильность и комплексные заболевания
Многие комплексные заболевания, такие как диабет II типа, шизофрения, аутоиммунные болезни и рак, обнаруживают наследуемый компонент, но не проявляют четкого менделевского паттерна наследования. Динамический эпигенетический механизм позволяет дать альтернативное объяснение некоторых особенностей комплексных заболеваний, в том числе позднего начала, гендерных эффектов, эффектов, связанных с происхождением от того или иного родителя, дискордантности монозиготных близнецов, и флуктуации симптомов при комплексных заболеваниях (Petronis, 2001). Хотя все увеличивающееся количество данных позволило связать аберрантное метилирование ДНК и модификации гистонов с раком, роль эпигенетических механизмов в этиологии многих других комплексных заболеваний в основном неизвестна. Сравнительные исследования общегеномных паттернов метилирования ДНК в популяциях здоровых и больных могут позволить проникнуть в эпигенетические основы разных комплексных заболеваний, при которых трудно выявить генетические мутации.
5.3. Модуляция обратимых эпигенетических состояний
Большинство, если не все эпигенетические модификации являются обратимыми, что делает модуляцию эпигенетических состояний новой потенциальной терапевтической альтернативой для рака и других заболеваний Ряд агентов, изменяющих паттерны метилирования ДНК или подавляющих HDACs, испытываются в настоящее время в клинике (Egger et al., 2004). Некоторые из них продемонстрировали многообещающие противоопухолевые эффекты. Действительно, деметилируюший агент 5-азацитидин был недавно одобрен U.S. Food and Drug Administration для лечения миелодиспластического синдрома — гетерогенного заболевания, характеризующегося морфологической дисплазией гематопоэтических клеток. Клиническое использование 5-азацитидина и других аналогов нуклеозидов ограничивается их токсичностью, отчасти потому что эти соединения включаются в ДНК Это вдохновило на поиски агентов, которые могут подавлять метилтрансферазы непосредственно или «нацеливать» другие эпигенетические регуляторы. Поскольку метилирование ДНК является всего лишь одним из компонентов сложной эпигенетической регуляторной сети, одним из подходов к тому чтобы максимизировать терапевтические эффекты и минимизировать токсичность, является комбинационная терапия, использующая ингибиторы ДНК-метилтрансфераз или HDAC в сочетании с другими противораковыми терапевтическими средствами (детали см. в главе 24).
Литература
Amir R.E., Van den Veyver LB., Wan M., Tran C.Q., Francke U., and Zoghbi H.Y., 1999. Rett syndrome is caused by mutations in X-linked MECP2, encoding methyl-CpG-binding protein 2. Nat. Genet. 23: 185–188.
Antequera F. and Bird A., 1999. CpG islands as genomic footprints of promoters that are associated with replication origins. Curr. Biol. 9: R661-667.
Aufsatz W., Mette M.F., van derWinden J., Matzke A.J., and Matzke M., 2002. RNA-directed DNA methylation in Arabidopsis. Proc. Natl. Acad. Sci. 99: 16499-16506.
Bell A.C. and Felsenfeld G., 2000. Methylation of a CTCF-dependent boundary controls imprinted expression of the Igf2 gene. Nature 405: 482–485.
Bell A.C., West A.G., and Felsenfeld G., 1999. The protein CTCF is required for the enhancer blocking activity of vertebrate insulators. Cell 98: 387–396.
Bestor T.H. and Ingram V.M., 1983. Two DNA methyltransferases from murine erythroleukemia cells: Purification, sequence specificity, and mode of interaction with DNA. Proc. Natl. Acad. Sci. 80: 5559–5563.
Bird A.R., 1978. Use of restriction enzymes to study eukaryotic DNA methylation. II. The symmetry of methylated sites supports semi-conservative copying of the methylation pattern. J. Mol. Biol. 118: 48–60.
Bird A.R., 1980. DNA methylation and the frequency of CpG in animal DNA. Nucleic Acids Res. 8: 1499–1594.
Bird A.P. and Southern E.M., 1978. Use of restriction enzymes to study eukaryotic DNA methylation. I. The methylation pattern in ribosomal DNA from Xenopus laevis. J. Mol. Biol. 118: 27–47.
Bird A.P and Wolffe A.P., 1999. Methylation-induced repression — Belts, braces and chromatin. Cell 99: 451–454.