2. Геномный импринтинг — эпигенетическая система регуляции генов
Определяющей характеристикой геномного импринтинга является то, что он действует в cis-конфигурации (см. врезку внизу). Таким образом механизм импринтинга действует только на одну хромосому. Это контрастирует с /гая5-действуюишми механизмами регуляции генов, которые могут воздействовать на любую хромосому в ядре. Две родительские хромосомы в норме обычно содержат многочисленные однонуклеотидные различия (известные как однонуклеотидные полиморфизмы, SNPs), если данная популяция является аутбредной, но они могут быть генетически идентичны, если используются инбредные линии мышей. Поскольку геномный импринтинг наблюдается у инбредных мышей, имеющих идентичные родительские хромосомы, этот процесс должен использовать некий эпигенетический механизм, чтобы модифицировать информацию, содержащуюся в нуклеотидной последовательности ДНК и создать различие в экспрессии между двумя родительскими копиями гена. Эти наблюдения показывают также, что работает cis-действующий механизм сайленсинга, который ограничен одной хромосомой, так что факторы сайленсинга не могут свободно диффундировать в ядре и достигать активную копию гена. Хотя импринтированные гены репрессированы на одной родительской хромосоме и активны на другой, мы не знаем a priori, что геномный импринтинг — это только механизм сайленсинга. Наоборот, мы должны также иметь в виду, что он может быть неким активирующим механизмом, направленным на ген, который «по умолчанию» является сайленсированным в геноме млекопитающих.
Стартовая точка для геномного импринтинга должна, следовательно, зависеть от эпигенетической системы, которая модифицирует, или «импринтирует» одну из двух родительских хромосом (рис. 19.3). Мы можем приводить доводы в пользу того, что этот импринт впоследствии используется для привлечения или отталкивания транскрипционных факторов и, таким образом, для изменения экспрессии импринтированного гена на одной родительской хромосоме. Поскольку мы знаем, что инбредные мыши с генетически идентичными хромосомами также обнаруживают геномный импринтинг, мы можем говорить, что родительские импринты не могут быть приобретены после того, как эмбрион становится диплоидным, потому что у эпигенетической машинерии клетки не было бы способа различить идентичные родительские копии генов. Таким образом, родительские импринты должны быть приобретены, когда два родительских хромосомных набора разделены, а это имеет место только во время формирования гамет и в течение примерно 12 часов после оплодотворения (рис. 19.3). Наиболее вероятный сценарий заключается в том, что гаметические импринты накладываются на отцовски-импринтированные гены во время образования спермиев и на матерински-импринтированные гены во время формирования яйцеклетки. Ключевая особенность «импринтированой» последовательности ДНК заключается в том, чтобы она была бы модифицирована только в одной из двух родительских гамет; таким образом, требуются системы узнавания двух типов, одна спермий-специфичная, а другая ооцит-специфичная, и каждая была бы направлена на другую нуклеотидную последовательность ДНК. Для импринта требуются еще несколько особенностей. Во-первых, будучи однажды установлен, он должен оставаться на той же самой родительской хромосоме после оплодотворения, когда эмбрион становится диплоидным. Во-вторых, этот импринт должен наследоваться той же родительской хромосомой после каждого клеточного деления у эмбриона и взрослого животного. Наконец, он должен «стираться». Последнее необходимо, потому что эмбрион примерно с середины своего развития последует либо по мужскому, либо по женскому пути развития, и его гонадам нужно будет производить только один тип импринтированных гаплоидных родительских гамет. Поскольку зародышевые клетки возникают из эмбриональных диплоидных клеток (рис. 19.3), они должны сперва потерять унаследованные ими материнские и отцовские импринты, прежде чем они приобретут импринты гамет.