Несмотря на тот факт, что пути эпигенетической регуляции генов весьма консервативны в эволюции, для каждого организма должны, вероятно, существовать отличия, связанные с типом организации генома. Геном млекопитающих демонстрирует необычную организацию. где гены чередуются [intersperse] с высококопииными повторами (известными также как перемещаемые элементы). Это существенно увеличивает длину большинства генов, как и расстояние между соседними генами Kazazian, 2004). Это контрастирует с другими модельными организмами, такими как дрожжи, инфузории, грибы, нематоды, растения и Drosophila, геномы которых обнаруживают тенденцию оставаться свободными от повторов или, по крайней мере, отделять повторы от генов (Rabinovicz et al., 2003).
Было замечено, что у многих организмов высоко-копийные повторы привлекают метилирование ДНК и репрессивные модификации гистонов. Полагали, что это является, главным образом, защитной адаптацией против вторжения нуклеотидных последовательностей чужеродной ДНК (т. е., ретропозонов, транспозонов и вирусов). При обсуждении того, каким образом эпигенетические механизмы действуют у млекопитающих необходимо, следовательно, принимать во внимание эту «перемежающуюся» природу повторов и генов (Goll and Bestor, 2005). Примечательно, что то обстоятельство, что интроны млекопитающих богаты повторами и, тем не менее, гены способны весьма интенсивно транскрибироваться, делает менее вероятным, что геном млекопитающих организован в крупные блоки «молчащего» гетерохроматина или активного эухроматина. Этот взгляд получает некоторую поддержку при анализе паттернов хроматина у человека в масштабах всего генома, который показывает, что активные модификации гистонов обычно ограничены промоторами или короткими участками, предположительно являющимися регуляторными элементами (Kim et al., 2005). Расположение импринтированных генов кластерами, которые содержат реципрокно экспрессируемые перекрывающиеся гены, а также гены, вовсе избегающие импринтинга, говорит в пользу возникающего в последнее время представления о том, что модификации хроматина в геноме млекопитающих могут не распространяться сколько-нибудь далеко.
Что может дать геномный импринтинг для понимания эпигенетики млекопитающих? Хотя характеристика кластеров импринтированных генов далека от завершения, они явно могут дать информацию о том, как гены контролируются в локальных участках или доменах. На сегодняшний день кластеры импринтированных генов уже дали примеры сА-действующих нуклеотидных последовательностей ДНК, которые регулируются метилированием ДНК; генов, которые сайленсируются «по умолчанию» в геноме млекопитающих и требуют эпигенетической инактивации для своей экспрессии; удаленных регуляторных элементов, которые могут действовать как инсуляторы, и необычных ncRNAs, которые сайленсируют крупные домены генов в cis-конфигурации. Время покажет, являются ли эти типы эпигенетических регуляторных механизмов уникальными для импринтированных кластеров или же можно обнаружить, что они регулируют экспрессию неимпринтированных генов в геноме млекопитающих.
5. Направления будущих исследований
Геномный импринтинг вызвал острый интерес со времени открытия первых импринтированных генов у млекопитающих в 1991 году. Некоторые вопросы все еще ожидают окончательных ответов, в особенности те из них, которые касаются того, почему среди позвоночных только млекопитающие используют импринтированные гены для регуляции эмбрионального и неонатального роста Это контрастирует со значительным прогрессом на протяжении последних 15 лет по выяснению эпигенетических механизмов, контролирующих импринтированную экспрессию у млекопитающих. Исходя из этой информации, мы думаем, что понимаем общие принципы того, как механизм импринтинга действует в кластерах импринтированных генов, хотя все детали этого все еще неясны.
На этом этапе мы знаем, что геномный импринтинг использует нормальные эпигенетические механизмы [machinery] клетки для регуляции специфичной в отношении родителя экспрессии и что все приводится в действие путем ограничения этой машинерии в гамете только одной родительской аллелью. Мы знаем, что имеется общее сходство в механизме, контролирующем импринтированную экспрессию разных кластеров генов, но мы все еще не понимаем, сколько вариантов этого механизма существует в геноме млекопитающих.