Эпигенетическая информация кодируется метилированием ДНК, модификацией гистонов, вариантами гистонов, негистоновыми белками хроматина и подвергается большим изменениям во время развития и дифференцировки. Главной чертой эпигенетических меток является их способность наследоваться от одного клеточного поколения к другому и регулировать экспрессию генов. Считается, что эпигенетическая информация является наиболее важной для детерминации и поддержания определенной и стабильной программы экспрессии генов, которая определяет решение клеточной судьбы во время развития. Предполагается, что в тотипотентных и плюрипотентных клетках эпигенетические метки менее стабильны и более пластичны. Однако в процессе развития клеточные потенции становятся все более и более ограниченными, а эпигенетические метки все более устойчивыми и ограничительными. Тотипотентные и плюрипотентные клетки, такие как половые клетки и эмбриональные стволовые клетки (рис. 20.16), обладают уникальной способностью репрограммировать геном и удалять эпигенетические метки. Эта способность, воз можно, лежит в основе их пластичности в развитии.
Взаимозависимость решений в развитии и эпигенетической генной регуляции устанавливает непрерывность генетических и эпигенетических событий у млекопитающих. Это происходит потому, что события, происходящие в развитии, например, сигналинг между клетками, приводят к появлению специфической программы экспрессии генов, которые могут фиксироваться эпигенетически. Кроме того, они могут устанавливать новые эпигенетические события (например, метилирование или деметилирование импринтных генов в половых клетках). Установление или удаление эпигенетических меток, в свою очередь, определяет новую генетическую программу и, следовательно, влияет на то, как клетки индивидуума отвечают на команды во время развития. Возникающая непрерывность развития и эпигенетических событий особенно поразительна, когда включает линии половых клеток, потому что это передается следующему поколению, а может быть и дальше.
Действительно ли жизнь начинается с оплодотворения? Действительно, новый индивидуум генетически может быть идентифицирован во время оплодотворения яйцеклетки спермием. В этот момент гаплоидный набор хромосом матери соединяется с отцовским гаплоидным набором хромосом; образуется диплоидный геном потомка. Однако, в гаметах присутствует также эпигенетическая информация, которая будет передана потомству. Например, гены импринтинга несут метилированные ДНК метки, которые отличают женские и мужские половые клетки и эти предсуществующие паттерны наследуются потомством (глава 9). Эти эпигенетические метки включаются в геномы половых клеток во время эмбрионального или раннего постнатального развития родителей.
Рис. 20.1. Яйцеклетка и зигота млекопитающих
(а) Ооцит млекопитающих содержит материнские РНК и белки (материнская наследственность), которые могут определять раннее развитие, генетическую (материнские хромосомы) и эпигенетическую информацию (ДНК метилирование и хроматиновые метки). (б) Из зиготы получается бластоциста, внутренняя масса которой дает начало ES клеткам (в культуре), все соматические клетки и примордиальные половые клетки (PGC). из которых получаются EG клетки в культуре
Программа эпигенетических модификаций зависит от генетической детерминации закладки и развития половых клеток в ранних постимплантационных зародышах. Самые ранние предшественники половых клеток возникают из небольшой группы клеток в ранних постимплантационных эмбрионах в результате получения сигнальных молекул из другой части зародыша, экстра-эмбриональных линий, включая плаценту. Развитие половых клеток после их выделения регулируется генетически, определяя их эпигенетическую программу таким образом, что генные продукты, необходимые в соматических клетках, в половых клетках репрессированы. С другой стороны, половые клетки нуждаются в специальных генетически управляемых функциях, например, таких как эпигенетическое репрограммирование, установление импринтинга, хромосомная рекомбинация во время мейоза и редукционные деления для формирования гаплоидных гамет.
До начала развития половых клеток в эмбрионе происходит установление наиболее ранних линий. Плюрипотентные клетки эпибласта ранних постимплантационных эмбрионов являются источником всех соматических клеток, а также примордиальных половых клеток. Дифференцировка соматических тканей в три первичные клеточные линии (эктодерма, мезодерма и эндодерма) начинается в ответ на сигналы экстра-эмбриональных тканей. В это же время примордиальные половые клетки также возникают из специального набора клеток, локализованных в проксимальной части эпибласта. Трофэктодерма (ТЕ) бластоцисты возникает раньше и является первым событием выделения линии в эмбрионах млекопитающих, которая в будущем дает плаценту (рис. 20.2). Из ICM развивается весь взрослый организм; плюрипотентные стволовые клетки (ES) происходят из клеток внутренней клеточной массы (ICM). Эта группа клеток возникает в развитии эмбриона на стадии морулы перед имплантацией, когда ICM клетки и слой трофэктодермы (ТЕ) разделены и формируют бластоцисту, которая затем имплантируется в матку. Эпигенетическая регуляция экстраэмбриональных (ТЕ) и эмбриональных (ICM) линий существенно различается. Например, общий уровень метилирования ДНК в экстраэмбриональных тканях ниже. Могут отличаться поддержание импринтинга и инактивация импринтной X хромосомы с импринтингом. ICM и ТЕ-клетки, так же как примордиальные половые клетки (PGC) детерминируются генетической программой, включая транскрипционные факторы и плюрипотентные гены.