Рис. 20.2. Цикл эпигенетического репрограммирования в развитии млекопитающих
Сразу после оплодотворения упаковка отцовского пронуклеуса (PN) в зиготе происходит без Н3K9me2 и Н3K27me3, в то время как материнский хроматин содержит эти метки. Отцовский PN быстро теряет также 5-метилцитозин (5МеС) в разных участках гена, в то время как в материнском геноме этого не происходит. Пассивная утрата 5МеС происходит во время преимплантационного развития до стадии бластоцисты, когда клетки внутренней массы (ICM) начинают приобретать высокий уровень Н3K9me2 и Н3K27me3. Плацента, которая происходит в основном из трофэктодермы (ТЕ) бластоцисты, остается относительно гипометилированной. Примордиальные половые клетки (PGC) подвергаются деметилированию 5МеС и Н3K9me2 перед и после вхождения в гонады. De novo ДНК метилирование, включая родитель-специфический импринтинг, происходит на более поздних стадиях развития половых клеток
Как эти различные генетические программы впервые возникают в ранних эмбрионах и какой вклад вносят в установление этих программ межклеточные взаимодействия, эпигенетические модификации или цитоплазматические факторы яйцеклеток, пока неясно.
В дополнение к эпигенетической информации, которая переносится генами при импринтинге из гамет в эмбрион, в момент оплодотворения происходят другие важные эпигенетические события. В оплодотворенной зиготе геном спермия быстро теряет метилирование ДНК, а затем приобретает модификации ДНК и гистонов при последующих клеточных делениях (рис. 20.2). Материнский геном устойчив к зиготическому ДНК деметилированию и подвергается более растянутому деметилированию во время дробления ранних эмбрионов. Хотя эти в какой-то степени противоположные и разные эпигенетические программы приводят к общей потере эпигенетической информации в гаметах, вероятно, такое динамическое репрограммирование событий взаимодействует с клеточными и генетическими процессами, которые определяют ранние процессы клеточного разделения в ICM и ТЕ линиях, соответственно. Таким образом, эпигенетический жизненный цикл никогда не заканчивается и никогда не начинается, а постоянно взаимодействует с генетической программой, которая определяет развитие ICM и ТЕ, плюрипотентных стволовых клеток, половых клеток и, возможно, других линий.
2. Генетические и эпигенетические механизмы, регулирующие спецификацию половых клеток (от раннего эмбриона к половым клеткам)
2.1. Принципы развития половых клеток в различных группах животных
У животных спецификация половых клеток, сегрегация половых клеток от соматических клеток, является одним из наиболее ранних событий в развитии (Surani et al., 2004). Половые клетки приобретают тотипотентное состояние. Существует два основных способа закладки линии половых клеток, относящихся к преформации (этот термин от старого использования слова преформизм) и эпигенезу (Extravour and Akam, 2003). Первый включает наследование предсуществующих детерминант половых клеток специфическими клетками так, как это происходит у Caenorhabditis elegans и Drosophyla melanogaster (Leatherman and Jongens, 2003; Blackwell, 2004). В противоположность этому эпигенетический способ спецификации половых клеток является процессом, в котором потенциально эквивалентная группа плюрипотентных клеток приобретает способность стать половыми клетками в ответ на индуктивные сигналы, в то время как оставшиеся клетки становятся в будущем соматическими клетками (Lawson and Hage, 1994; Mclaren, 2003). Такой механизм спецификации половых клеток действует у мышей и, возможно, у других млекопитающих, включая человека.