Однажды появившись, В- и Т-клетки должны оставаться живыми достаточно долго, чтобы получить уорхоловские 15 минут славы. В мире иммунных клеток это означает встречу с антигеном и ответ на него. Для достижения этой благородной цели В- и Т-клетки используют все возможные средства, от транскрипционных факторов до ферментов, модифицирующих гистоны. После активации антигеном В- и Т-клетки следуют очень различными путями. Активированные Т-клетки дифференцируются в эффекторные клетки, которые продуцируют набор цитокинов, в свою очередь либо помогающих другим иммунным клеткам выполнять свои функции, либо содействующих прямому поражению мишеней. В отличие от Т-клеток, которые сохраняют свою линейную идентичность до смерти, конечная цель В-клеток — потерять свою идентичность и стать источником высокоспецифичных растворимых антител, нейтрализующих патогены. Для достижения этой цели, активированные В-клетки вступают на путь оптимизации антител и гены иммуноглобулинов в них претерпевают мутации, повышающие сродство рецепторов к антигенам. Этот процесс выполняет индуцированная активацией дезаминаза (AID), но механизм, который нацеливает такой мощный «мутатор» на крошечный сегмент двухметровой геномной ДНК, неизвестен и, вероятнее всего, контролируется эпигенетически. В-клетки, которые экспрессируют высокоаффинные рецепторы антигенов, вступают в следующий раунд AID-зависимого удара по ДНК, результатом чего является переключение класса иммуноглобулинов и выработка антител других изотипов, обладающих другими возможностями защиты организма. Любопытные эпигенетики несомненно найдут, что в этой, так называемой, рекомбинации-переключателе класса иммуноглобулинов много такого, что напоминает явления, которые имеют место при элиминации ДНК у Tetrahymena, теломерном сайленсинге у дрожжей и инактивации Х-хромосомы у млекопитающих. Рано или поздно В-клетки, которые исчерпали возможность улучшение антител, встретят антиген. Это событие ведет к значительному перепрограммированию генома, что лишает В-клетки их идентичности и приводит к генерации плазматических клеток, продуцирующих антитела. Хотя транскрипционный контроль этого жизненно важного процесса хорошо известен, механизм массовой дедифференцировки В-клеток представляет большой интерес для тех, кто ищет способы по желанию изменять идентичность клетки. Трудно переоценить практическое значение изучения эпигенетических механизмов, лежащих в основе дифференцировки и функционирования лимфоцитов. При многих лимфоидных раках происходит избыточная экспрессия различных метилтрансфераз гистонов, и их таргетинг специфическими ингибиторами может помочь остановить рост и распространение раковых клеток. Имея обширные знания о факторах, контролирующих дифференцировку лимфоцитов из стволовых клеток, можно ожидать, что лимфоциты будут в числе первых клеток, которые будут перепрограммированы из стволовых клеток для терапевтических целей. Итак, волнения, связанные с наукой полезно для иммунитета, и эта важная истина делает эпигенетику лучшим иммуностимулятором.
1. Введение
Тканеспецифичные стволовые клетки ответственны за развитие и регенерацию целых органов, таких как кожа, кишечник и кровеносная система, в течение всей жизни. Для этого стволовые клетки снабжены двумя уникальными свойствами. Во-первых, они обладают мощным потенциалом самообновления и поэтому могут воспроизводиться в своем некоммитированном состоянии. Во-вторых, они плюрипотентны и поэтому служат источником клеток всех типов данного органа путем дифференцировки в мультипотентные прогениторные клетки с постепенно сокращающимся потенциалом развития (рис. 21.1). Эти прогениторные клетки последовательно проходят коммитирование по одной из нескольких линий, а затем дифференцируются по выбранному пути в функционально специализированные типы клеток этого органа (рис. 21.1).
То, каким образом линейное коммитирование мультипотентных прогениторов регулируется на молекулярном уровне, является важным вопросом биологии развития. Важную роль в этом процессе играют транскрипционные факторы, так как они способны к репрограммированию экспрессии больших групп генов. С этой целью они используют множественные механизмы активации или репрессии транскрипции генов в ответ на внеклеточные сигналы (рис. 21.2) (Fisher, 2002). Они могут косвенно влиять на программы экспрессии генов, противодействуя другим транскрипционным факторам через белок-белковые взаимодействия. Чаще транскрипционные факторы регулируют транскрипцию генов непосредственно, рекрутируя к регуляторным элементам ДНК коактиваторы или корепрессоры, обладающие активностью модификации гистонов или ремоделинга хроматина (рис. 21.2). Экспрессия генов определяется не только наличием совокупности транскрипционных факторов, но и хроматиновым контекстом, который отражает онтогенетическую предысторию клетки. В частности, на активность гена влияют локальный рисунок метилирования ДНК, ситуация с модификацией гистонов хроматина, позиция гена по отношению к репрессивным гетерохроматиновым доменам в ядре и архитектура локуса данного гена (рис. 21.2) (Fisher, 2002).