Рис. 21.1. Схема развития органов из одной стволовой клетки
Развитие органа инициируется тканеспецифичными стволовыми клетками, которые обладают мощным потенциалом самообновления и являются плюрипотентными и дают начало всем типам клеток этого органа. Стволовые клетки сначала дифференцируются в мультипотентные прогениторы (известные также как переходные делящиеся клетки) с нарастающим ограничением потенциала развития. Эти прогениторы впоследствии претерпевают коммитирование в один из нескольких клонов и затем дифференцируются по выбранному пути в функционально специализированный тип клеток данного органа
Система гематопоэза, а особенно развитие лимфоцитов, хорошо подходит для изучения эпигенетических механизмов, контролирующих линейное коммитирование и дифференцировку, по следующим причинам. Линейная диаграмма гемопоэтической системы в значительной степени была прояснена по мере того, как были охарактеризованы различные стадии развития между гемопоэтической стволовой клеткой (ГСК) и различными зрелыми клетками крови разных типов (рис. 21.3) (Akashi et al, 2000; Busslinger, 2004). Как следствие, клетки на разных стадиях развития можно изолировать из гемопоэтических органов путем сортировки с помощью клеточного сортера с возбуждением флуоресценции (FACS), культивировать in vitro, исследовать на молекулярном уровне, модифицировать вирусными системами экспрессии и снова инъецировать мышам-реципиентам для выяснения функциональных последствий генетических манипуляций in vivo. Несмотря на то, что эпигенетические механизмы, лежащие в основе гемопоэтического развития, еще только начали изучать, большая часть наших знаний об эпигенетическом регулировании в настоящее время относится к В-лимфопоэзу.
Рис. 21.2. Центральная роль транскрипционных факторов в эпигенетическом контроле генов
Транскрипционные факторы (TF), которые часто регулируются в ответ на внеклеточные сигналы, отвечают за активацию генов, транскрипционную репрессию, перемещение генов в пределах компартментов ядра и за архитектонику хроматина генного локуса. Транскрипционные факторы выполняют эти разнообразные функции посредством взаимодействия с коактиваторами (включая ацетилтрансферазы гистонов [HATs]), с корепрессорами (включая деацетилазы гистонов [HDACs]), с аппаратом ремоделинга хроматина и с белковыми комплексами Polycomb
Развитие В-клеток может быть грубо разделено на три фазы, характеризуемые (1) входом прогениторов в линию при коммитировании В-клеток, (2) выработкой разнообразных рецепторов антигенов путем соматической рекомбинации (V(D)J) и (3) терминальной дифференцировкой зрелых В-клеток в секретирующие иммуноглобулин плазматические клетки (рис. 3). В этой главе мы обсуждаем эпигенетические механизмы, контролирующие эти три аспекта развития, которые выявили основные принципы с возможностью применения их и для других систем развития.
2. Коммитирование линий в раннем лимфопоэзе
2.1. Внеклеточные сигналы
Гемопоэтическое развитие инициируется в костном мозге взрослой мыши путем решения гемопоэтических стволовых клеток (HSCs) дифференцироваться в общие миелоидные прогениторы (CMP) (Akashi et al., 2000) или в лимфоид-праймированные мультипотентные прогениторы (LMPP) (Adolfsson et al., 2005). Клетки эритроидных типов возникают только из СМР, в то время как миелоидные клетки могут происходить как из СМР, так и из LMPP. Активация лимфоидных генов RAG1 или RAG2 в клетках LMPP характеризует появление самых ранних прогениторов лимфоцитов (ELP), которые дифференцируются в обычные лимфоидные прогениторы (CLP) с характерным для них В-, Т-, и NK-клеточным потенциалом развития (рис. 21.3) (Busslinger, 2004).