3.4. Контроль аллельного исключения в локусах IgH и Ig?
Аллельное исключение обеспечивает продуктивную перестройку только одной из двух аллелей Ig, что приводит в В-клетках к экспрессии одиночной молекулы антитела с уникальной антигенной специфичностью.
Процесс аллельного исключения может быть разделен на два отдельных этапа. В течение фазы инициации одна из двух аллелей Ig выбирается посредством дифференциального эпигенетического маркирования, чтобы быть реорганизованной в первую очередь, что препятствует одновременной рекомбинации в двух аллелях. Экспрессия продуктивно реорганизованной аллели впоследствии предотвращает рекомбинацию во второй аллели посредством ингибирования по типу обратной связи, таким образом поддерживая аллельное исключение. Процесс аллельного исключения уже инициирован на ранних стадиях развития во время имплантации, когда две аллели гена рецептора антигена начинают асинхронно реплицироваться в каждой клетке. Отцовский или материнский ген Ig, который стохастически выбирается для ранней репликации посредством пока не известной хромосомной метки, почти всегда представляет собой ту первую аллель, которая претерпевает перестройки в незрелых В-лимфоцитах (Mostoslavsky et al., 2001). Вторая Vн-DJн-реорганизация локуса IgH является, таким образом, регулируемым этапом, так как DH-JH-рекомбинация осуществляется в обеих аллелях IgH в процессе развития про-В-клеток (Bassing et al., 2002). Однако пока так ничего и неизвестно про то, как эта аллель-специфичная эпигенетическая метка, установленная на ранних стадиях развития зародыша, транслируется в последовательную активацию Vн-DJн-рекомбинации на двух аллелях IgH.
Успешная перестройка одной аллели IgH ведет к экспрессии на поверхности клеток белка Ig? как части рецептора пре-В-клетки. Этот рецептор функционирует как важная контрольная точка, чтобы просигналить относительно пролиферативной экспансии больших пре-В-клеток, индуцировать последующую дифференцировку в малые пре-В-клетки и поддержать аллельное исключение в аллели IgH, реорганизованной по типу DJH (Kitamura and Rajewsky, 1992; Bassing et al., 2002). Экспрессия белка RAG быстро утрачивается под воздействием сигнала пре-BCR (рис. 21.8), который останавливает всю дальнейшую рекомбинацию V(D)J и подготавливает почву для установки аллельного исключения в больших пре-В-клетках (Grawunder et al., 1995). Сигнал пре-BCR также ведет к деацетилированию гистонов и, таким образом, к пониженной доступности генов VH в малых пре-В-клетках, что может быть механизмом обратной связи, лежащим в основе аллельного исключения (Chowdhury and Sen, 2003). Однако более правдоподобный механизм осуществляется быстрой реверсией сокращения локуса IgH в ответ на сигнал пре-BCR, что физйчески отделяет гены VH от проксимального домена IgH (рис. 21.8), предотвращая, таким образом, перестройку типа VH-DJH на второй аллели IgH, реорганизованной по типу DTH (Roldan et al., 2005).
