Рис. 21.10. Транскрипционная репрессия определяет судьбу В-клеток зародышевого центра и плазматических клеток
Рах5 и Вс16 (вместе с МТАЗ) регулируют программу экспрессии генов В-клеток и поддерживают судьбу В-клеток зародышевого центра (GC) посредством транскрипционной репрессии Blimp 1 — регулятора плазматических клеток. Сильный сигнал BCR в конце развития В-клеток GC ведет к деградации белка Вс16 и сопровождающей ее экспрессии Blimp 1, которая впоследствии репрессирует Вс16 и Рах5 и вместе с ХВР1 индуцирует программу транскрипции, характерную для плазматических клеток. Наиболее вероятно, что Blimp1 активирует экспрессию ХВР1 косвенно как часть реакции на развернутый белок, посредством индукции экспрессии секретируемых иммуноглобулинов. Детальное описание см. в тексте
Вс16 далее связывается через свой амино-концевой домен POZ с тремя корепрессорами SMRT, NCoR и BCoR взаимоисключающим образом (Huynh and Bardwell, 1998; Huynh et al., 2000). Эти три корепрессора, которые дополнительно взаимодействуют с ферментом класса II — HDAC3 (Huynh et al., 2000), могут усиливать репрессию, опосредованную МТАЗ, тех же генов, служащих мишенями для Вс16, или сайленсировать другой набор генов в В-клетках зародышевого центра. Антигенная стимуляция высокоаффинных рецепторов Ig на В-клетках зародышевого центра сопровождается редукцией уровня белка Вс16. Активация рецептора, таким образом, ведет к фосфорилированию Вс16, индуцированному МАР-киназой, которое включает быструю деградацию белка Вс16 по убиквитин-протеосомному пути (Niu et al., 1998).
Падение уровня Вс16 смягчает репрессию гена Prdm1l, что приводит к увеличению экспрессии белка Blimp 1 и последующему развитию в плазматические клетки (рис. 21.10) (Shaffer et al., 2000; Calame et al., 2003). Blimp 1 контролирует множество аспектов дифференцировки плазматических клеток. Во-первых, Blimp 1 нацеливает глубинную транскрипционную программу дифференцировки В-клеток с помощью репрессирующего Рах5 (рис. 10) (Shaffer et al., 2002), который необходим для поддержания функции и идентичности В-клеток (Horcher et al., 2001; Mikkola et al., 2002). Во-вторых, с помощью даун-регуляции экспрессии других транскрипционных факторов (таких как Spi-B, EBF1, СИТА, Id3, Oct2, и OBF1) Blimp 1 косвенно заканчивает транскрипцию генов, которые кодируют белки, необходимые для сигналинга с рецептора антигена и для презентации антигена (Shaffer et al., 2002). В-третьих, чтобы обеспечить покоящееся состояние плазматических клеток, Blimp 1 напрямую репрессирует транскрипцию с-тус (Shaffer et al., 2002). В-четвертых, гены, несоответствующие линии, зарепрессированные в В-клетках при помоши Рах5, реактивируются после того, как в плазматических клетках произошла опосредованная Blimp 1 даун-регуляция экспрессии Рах5 (Delogu et al.,2006). Следовательно, подавляя остальные репрессоры, Blimp 1 может косвенно активировать экспрессию дополнительных генов с важными для плазматических клеток функциями. В-пятых, Blimp1 необходим для экспрессии секретируемых иммуноглобулинов (Calame et al., 2003), которые накапливаются в эндоплазматическом ретикулуме, активируя тем самым экспрессию ХВР1, как часть реакции на развернутый белок. Транскрипционный фактор ХВР1 регулирует секрецию антител, и, таким образом, он важен для дифференцировки плазматических клеток (Reimold et al., 2001; Shaffer et al., 2004).