В другом классе заболеваний, где генетические мутации вызывают утрату функций белков, участвующих в метилировании ДНК или ремоделинге хроматина, фенотипы возникают в результате изменения эпигенетических состояний в одном или нескольких локусах. Взаимоотношения между геномом и эпигеномом расширили круг типов молекулярных событий, вызывающих заболевания человека. Они могут возникать de novo или быть унаследованными, могут быть генетическими или эпигенетическими и, что особенно интересно, некоторые из них могут быть подвержены влиянию факторов внешней среды. Обнаружение того факта, что внешние факторы, такие как режим питания или «жизненный опыт», изменяют эпигеном (в частности, метилирование ДНК), вероятно дает нам механистическое понимание нарушений с генетической предрасположенностью и сильным влиянием окружающей среды. В число таких нарушений входят дефекты нервной трубки и заболевания, лежащие в сфере психиатрии. Установление внешних факторов, влияющих на эпигеном, внушает надежду на разработку медицинских вмешательств, которые смогут снизить риск нарушений развития раковых заболеваний и нервно-психических расстройств или уменьшить их тяжесть.
1. Введение
У двух генетически идентичных однояйцевых близнецов мужского пола, росших в одних и тех же условиях, проявлялись очень разные неврологические функции. Оба близнеца несли одну и ту же мутацию в сцепленном с Х-хромосомой гене адренолейкодистрофии (ALD), однако у одного из близнецов наблюдались: слепота, проблемы с равновесием и утрата миелина в головном мозге — черты, типичные для прогрессирующего и летального неврологического заболевания, тогда как второй близнец оставался здоровым. Вывод исследователей, сообщавших об этой ситуации, был таков: «для разных фенотипов ADL могут быть важны какие-то негенетические факторы» (Korenke et al., 1996). Для 1996 года это был поистине очень важный вывод, при том, что внимание медицинской цитогенетики было сфокусировано на последовательности нуклеотидов ДНК. Если фенотипические вариации нельзя объяснить нуклеотидной последовательностью ДНК, то их можно объяснить внешними факторами. По аналогии с ALD-дискордантными однояйцевыми близнецами, было обнаружено множество однояйцовых близнецов, дискордантных по шизофрении, несмотря на сходные внешние условия, в которых они росли (Petronis, 2004). К счастью, исследования последнего десятилетия окончательно сфокусировали внимание на эпигенетических изменениях (модификациях генетической информации, не затрагивающих последовательность нуклеотидов в ДНК) как на потенциальном объяснении дискордантных фенотипов у однояйцовых близнецов и у индивидуумов, имеющих, по тем или иным причинам, одинаковые изменения в последовательности ДНК (Dennis, 2003; Fraga et al., 2005).
Эпигенетические модификации контролируют паттерны экспрессии генов в клетке. Эти модификации стабильны и наследуемы, так что материнская клетка печени после деления, безусловно, даст начало другим клеткам печени В случае с неделящимися клетками, такими как нейроны, адаптация участков хромосомы посредством модификаций хроматина дает механизм для поддержания (сохранения) эпигенетической информации и, возможно, опосредует воспроизводимый ответ нейронов на специфические раздражители. Эпигенотип (эпигенетическое состояние геномного локуса) устанавливается на основе наличия или отсутствия метилирования ДНК, модификаций хроматина и разнообразной активности некодирующих РНК, требующей дальнейшего прояснения.