История синдрома Беквита-Видемана (BWS; OMIM 130650) представляет собой блестящий пример того, как заболевание человека вскрыло значение эпигенетики не только в нормальном развитии, но и при регуляции роста клеток и при опухолеобразовании. Синдром Беквита-Видемана характеризуется быстрым и гипертрофическим соматическим ростом, врожденными аномалиями и предрасположенностью к эмбриональным злокачественным перерождениям в детском возрасте (Weksberg et al., 2003). У пациентов с BWS в типичных случаях проявляется гигантизм, макроглоссия (увеличенный язык), гемигипертрофия разнообразные степени аномалии ушей и других органов и пупочная грыжа (выпячивание органов брюшной полости через пупок). Кроме того, многие пациенты страдают увеличенным размером внутренних органов; эмбриональными опухолями, такими как опухоль Уилмса (Wilms’ tumor), гепатобластома или рабдомиосаркома, а также гиперплазией и гипертрофией островков поджелудочной железы, часто приводящей к неонатальной гипогликемии.
Большинство случаев BWS носят спорадический характер, но наличие небольшого числа семей с паттерном аутосомно-доминантного наследования (в ретроспективе, после модификации геномным импринтингом) наводит на мысль о его генетической этиологии и связи синдрома с 11р15 (Pingetal., 1989). Преимущественная потеря материнских аллелей в опухолях, связанных с BWS, избыток женщин, передающих данное заболевание при его доминантной форме, и отцовская UPD по 11р15.5 в некоторых случаях BWS, свидетельствуют в пользу того, что эпигенетика и импринтинг должны играть важную роль в этиологии BWS, и что это заболевание может быть результатом смеси генетических и эпигенетических аномалий, либо возникших de novo, либо унаследованных. Кластер импринтированных генов, связанных с BWS, картируется в 11р15.5 в участке размером приблизительно 1 млн о. и включает в себя по меньшей мере 12 импринтированных генов. Считается, что эти гены регулируются двумя центрами импринтинга, разделенными неимпринтированным участком (Weksberg et al., 2003). Предполагается, что реципрокно импринтированный
Н19 и инсулиноподобный фактор роста (IGF2) и дифференциально метилированный район представляют собой один участок контроля импринтинга (ICR1 - imprinting control region) (Joyce et al., 1997; Weksberg et al., 2003). H19кодирует экспрессируемую по материнской линии некодирующую PHKpol [I, a IGF2 кодирует экспрессируемый по отцовской линии фактор роста У этих двух генов общий стандартный набор энхансеров, на доступ к которым влияют статус метилирования ICR1 и связывание с белком CTCF (белком типа «цинкового пальца») (Hark et al., 2000). Второй участок контроля импринтинга (ICR2) содержит несколько генов, экспрессирующихся по материнской линии, в том числе: ингибитор циклин-зависимой киназы (CD-KN1C, кодирующий p57kip2), компонент калиевого канала (KCNQ1) и предполагаемый переносчик катионов (SLG22A1L). Дифференциально метилированный район в ICR2 картируется в интроне KCNQlu на отцовских аллелях он не метилирован, что ведет к экспрессии КС-NQIOTI в антисмысловом направлении KCNQ1. Предполагается, что метилирование ICR2 на материнской аллели сайленсирует материнскую экспрессию KCN-QIOTI, делая возможной экспрессию KCNQ1 и CDKN1C, экспрессирующихся по материнской линии (Lee et al, 1999; Smilinichet al., 1999).