Различные эпигенетические, а также генетические молекулярные дефекты дают некоторое понимание относительно того, какие гены вносят вклад в фенотип BWS. На неметилированных материнских аллелях CTCF связывается с ICR1 и устанавливает границу, посредством чего промотор IGF2 изолируется от энхансеров. Эти энхансеры могут потом получить доступ к промотору Н19 (более проксимальное положение относительно границы), разрешая транскрипцию Н19. Метилирование ICR1 на отцовских аллелях аннулирует связывание с CTCF, разрешая экспрессию IGF2 и сайленсинг Н19. Обнаружение того, что либо дупликации в 11р15.5, распространяющиеся на локус IGF, либо отцовская UPD данного участка (ожидается, что она приводит к сверхэкспрессии IGF2), в сочетании с данными, показывающими, что у трансгенных мышей со сверхэкспрессией IGF2 развиваются чрезмерно быстрый рост и увеличенный язык, подразумевает, что сверхэкспрессия IGF2 является одной из возможных причин гипертрофированного роста при BWS (Henry et al., 1991; Weksberg et al., 1993; Sun et al., 1997). Любопытно, что мутации типа потери функции в гене CDKN1C дают начало BWS, аналогично мутациям, вызываемым сверхрэкспрессией IGF2. У мышей, не имеющих Cdknlc, развиваются пупочные грыжи, но не усиленный рост. Однако, когда утрата Cdknlc сочетается с повышенной экспрессией Igf2, животные воспроизводят многие черты BWS (Caspary et al., 1999). К настоящему времени к молекулярным нарушениям, которые вызывают BWS, относятся: 1) отцовские дупликации, включающие IGF2, 2) отцовскую UPD по 11р15.5,3) мутации типа потери функции в материнской аллели CDKN1C, 4) трансляции на материнской хромосоме, нарушающие KCNQ1, влияющие на импринтинг IGF2но, как ни странно, не на ICR2, и 5) чаше всего — потеря импринтинга ICR2/KCNQiOTl, что, опять-таки, изменяет импринтинг IGF2 и предполагает некоторые регуляторные взаимодействия между ICR1 и ICR2 (Cooper et al., 2005). Некоторые эпигенетические изменения, идентифицированные при BWS, такие как дефекты метилирования в ICR1 гена Н19, также были подтверждены у пациентов с опухолью Уилмса, но не с BWS; это предполагает, что хронометраж эпигенетического дефекта может диктовать, будет ли аномальная регуляция роста затрагивать весь организм или только какой-то специфический орган. Тот факт, что аберрантное метилирование в IRC1 часто приводит к опухоли Уилмса, а в ICR2 — часто приводит к рабдомиосаркоме и гепатобластоме при BWS, предполагает, что в 11р15.5 имеется более чем один локус, обусловливающий предрасположенность к канцерогенезу (Weksberg et al., 2001; DeBaun et al., 2003; Prawitt et al., 2005).
Синдром Силвера-Рассела (SRS, Silver-Russell syndrome; OMIM 180860) — это нарушение развития, характеризующееся замедлением роста, невысокой фигурой, часто ассиметричной, и несколько бесформенными чертами лица и черепа, а также аномалиями пальцев. Наиболее заметная характеристика — это аномалии соматического роста, другие характеристики сильно варьируют. Генетически SRS гетерогенен, но подсчитано, что около 10% случаев являются результатом материнской UPD по хромосоме 7 (Eggermann et al., 1997). Предполагается, что SRS вызывается потерей функции гена, экспрессированного у отца (возможно, того, который способствует росту); но нельзя исключить альтернативную модель, а именно, сверхэкспрессию гена, подавляющего рост и экспрессированного у матери Интересно, что у некоторых индивидуумов с SRS была обнаружена эпигенетическая мутация, вызывающая деметилирование ICR1 на хромосоме 11р15. Этот эпигенетический дефект вызывает биаллельную экспрессию Н19 и пониженную экспрессию IGF2 (Gicquel et al., 2005).
Псевдогипопаратироидизм (РНР, pseudohypoparathyroidism) представляет собой группу фенотипов, являющихся результатом функционального гипопаратироидизма, несмотря на нормальный уровень паратироидного гормона (РТН, parathyroid hormone). Такие пациенты устойчивы к РТН (паратироидному гормону). Существует несколько клинических подтипов — la, lb, 1с, II и наследуемая остеодистрофия Олбрайта (OMIM 103580). Кроме функционального псевдогипопаратироидизма и остеодистрофии эти клинические варианты могут проявлять ряд соматических дефектов и дефектов развития. Гетерогенные с клинической точки зрения фенотипы являются результатом мутаций в гене GNAS1, кодирующем полипептид 1 (Gsa) — белок, обладающий a-стимулирующей активностью и связывающийся с гуанином. GNAS1 картируется в хромосоме 20q 13.2. Локус GNAS1 имеет три альтернативных первых экзона, расположенных «вверх по течению» (экзоны 1А, XL, и NESP55), которые сплайсированы с экзонами 2-13 и производят разные транскрипты, и в случае с NESP55 и XL этот альтернативный сплайсинг продуцирует уникальные белки Около этих экзонов имеются дифференциально метилированные участки, принуждающие NESP55 экспрессироваться исключительно с материнских аллелей, тогда как XL, экзон 1А и антисмысловой транскрипт для NESP55 экспрессируются у отца. Хотя транскрипт, кодирующий белок Gsa, экспрессирован биаллельно, в некоторых тканях, таких как проксимальные почечные канальцы, преимущественно экспрессирована материнская аллель. Сочетание геномных и тканеспецифичных импринтингов объясняет изменчивые фенотипы и эффект происхождения от одного или другого родителя даже для тех мутаций, которые имеют ясный аутосомный доминантный паттерн наследования (Hayward et al., 1998). Следует отметить, что у одного пациента с отцовской UPD участка GNAS1 развилось заболевание по типу lb (Bastepe et al., 2003).