Дисплазия Шимке (SIOD, OMIM 242900) — это аутосомное рецессивное мультисистемное нарушение, характеризующееся дисплазией позвоночника и концов длинных костей, недостаточностью роста, функциональными почечными аномалиями вследствие очагового (центрального) гломерулосклероза, гипотироидизмом и дефектным Т-клеточным иммунитетом (Schimke et al., 1971; Spranger et al., 1991). SIOD вызывается мутациями в SMARCAL1 (SWl/SNF2-CBB3aHHbm, ассоциированный с матриксом; актин-зависимый регулятор хроматина, подсемейство а-like 1), который кодирует белок, регулирующий транскрипционную активность посредством ремоделинга хроматина (Boerkoel et al., 2002). Нонсенс-мутации и мутации сдвига рамки считывания вызывают тяжелые нарушения фенотипа, тогда как некоторые из миссенс-мутаций вызывают возникновение более мягких, или частично выраженных фенотипов (Boerkoel et al., 2002). Недавно у пациента с лимфомой В-клетоки с SIOD была обнаружены мутации в SMARCAL; это предполагает, что потеря функции данного белка может вызывать фатальное лимфопролиферативное расстройство (Taha et al., 2004). Остается прояснить точный механизм, посредством которого утрата SMARCAL1 вызывает фенотип SIOD.
Метилентетрагидрофолатредуктаза (MTHFR) участвует в превращении 5, 10-метилентетрагидрофолата (5,10-MTHF) в 5-метилтетрафолат (5MTHF). Метальная группа приобретается затем от 5MTHF во время превращения гомоцистеина в метионин с помощью метионинсинтазы. Метионин далее превращается в S-аденозилметионин (SAM), основной донор метила для всех метилтрансфераз. Дефицит MTHFR вызывает редкое аутосомное рецессивное расстройство, характеризующееся умственной отсталостью (Rozen, 1996). Обычный термолабильный полиморфизм (6770Т, который изменяет аланин на валин) вызывает понижение активности MTHFR и ассоциировался, особенно у гомозоготных пациентов, в диете которых низкое содержание фолатов, с гипергомоцистеинемией (Goyette et al., 1994). Этот полиморфизм изучался как фактор риска возникновения атеросклероза, дефектов нервной трубки и рака (Ма et al., 1997; Brattstrometal., 1998; Chenetal., 1999; Bottoand Yang, 2000; Schwahn and Rozen, 2001). Мыши, гетерозиготные или гомозиготные по нулевой аллели MTHFR, имеют пониженный уровень SAM, пониженное общее метилирование ДНК. Более того, такие нуль-мутанты имеют липидные отложения на аорте и дегенерацию нейронов (Chen et al., 2001). Общее изменение метилирования ДНК, связанное с частичной или полной потерей MTHFR, позволяет предположить, что некоторые из фенотипов, ассоциирующиеся с этими дисфункциями, могут являться следствием нарушений хроматина благодаря пониженному метилированию ДНК (и, возможно, гистонов). Имеется одно сообщение о том, что дефицит MTHFR вызывает фенотип, характерный для синдрома Ангелмана (Arn et al., 1998), и имеются существенные совпадения тяжелой недостаточности по MTHFR с AS и RTT (Fattal-Valevski et al., 2000).
3.3 Расстройства, влияющие на структуру хроматина в cis-конфигурации
Гены большинства менделирующих нарушений обычно идентифицируются путем обнаружения мутаций либо в экзонах, либо в сайтах сплайсинга, в результате чего продукты данного гена, РНК или белок, изменяются или не производятся. Однако для многих из этих расстройств мы нередко имеем небольшую группу пациентов, у которых мутации не могут быть идентифицированы после секвенирования кодирующих и некодирующих участков гена несмотря на сцепление со специфическим локусом. Становится все более ясно, что эпигенетические или генетические аномалии, которые влияют на экспрессию генов в сА-конфигурации, лежат в основе некоторых менделирующих нарушений и случаев отсутствия экзонных мутаций. Следующие три примера демонстрируют, как сА-сцепленные изменения в структуре хроматина приводят к заболеванию человека (табл. 23.3).
Талассемии — это самые обычные в мире моногенные нарушения. Они представляют собой гетерогенную группу нарушений синтеза гемоглобина, вызываемую пониженным уровнем содержания одной или нескольких глобиновых цепей гемоглобина. Дисбаланс синтеза различных глобиновых цепей ведет к аномальному эритропоэзу и тяжелой анемии (Weatherall et al., 2001). Были идентифицированы сотни кодирующих мутаций и мутаций сплайсинга, но именно делеции регуляторных повторностей заострили внимание на том, как изменения в структуре хроматина могут объяснить некоторые подтипы талассемий. Тот факт, что делеции примерно 100 т.о., которые удаляли часть гена ?-глобина, расположенную «вверх по течению» (оставляя ген интактным), вызывали ???-талассемию, помогло идентифицировать участок контроля локуса (LCR), который регулирует экспрессию Р-глобина (Kioussis et al., 1983; Forrester et al., 1990). Меньшие делеции, включающие часть LCR, вызывали ??-талассемию (Curtin etal., 1985; Driscoll etal., 1989). Эти делеции приводили к изменению состояния хроматина в локусе ?-глобина, несмотря на то, что они находились на десятки тысяч пар нуклеотидов «вверх по течению» от кодирующего участка (Grosveld, 1999).