Потеря импринтинга включает в себя процесс, при котором «молчащая» аллель импринтированных генов активируется во время канцерогенеза таким образом, что устанавливается двуаллельная экспрессия гена и избыток продукта данного гена (Rainier et al., 1993). Наиболее изученный пример касается гена IGF2 в таких опухолях, как рак толстой кишки (Kaneda and Feinberg, 2005). В этом случае гиперметилирование промотора в импринтированном гене Н19 на краю хромосомы является результатом сложного процесса контролирования хроматина (глава 19), чтобы аномально активировать «молчащую» аллель 7GF2 (Kaneda and Feinberg, 2005). Получающяяся в результате двуаллельная экспрессия IGF2 приводит к переизбытку белка TGF2, стимулирующего рост. Экспериментальные свидетельства предполагают, что это может играть роль на очень ранних стадиях образования рака толстой кишки (Kaneda and Feinberg, 2005; Sakatani et al., 2005). И действительно, недавние исследования на мышиных моделях предполагают, что сама по себе LOI может быть достаточна, чтобы инициировать процесс опухолеобразования (Holmetal., 2005).
Второй обычный неопластический переход — эпигенетический сайленсинг генов — происходит на ранних фазах неопластического развития. Это очень тесно связано с вопросами о роли клеточного стресса и экспозиции в развитии болезненных состояний. Часто оказывается, что гены, участвующие в процессе, устанавливают те стадии, на которых клетки, подвергнутые стрессу, выживают при повреждении ДНК и(или) хронических нарушениях, увеличиваются, как клон стволовых или прогениторных клеток и затем делаются предрасположенными к более поздним генетическим и эпигенетическим событиям, чтобы осуществить развитие опухоли (рис. 24.5). Первое свидетельство такого участия исходит из данных по нескольким классичесим генам-супрессорам опухоли, которые могут быть либо мутантными, либо эпигенетически сайленсированными в раковых опухолях человека. Например, эпигенетический сайленсинг гена pl6nk4aочень рано осуществляется в популяциях предмалигнизованных клеток, во время начальных изменений, которые предваряют образование опухолей, таких, например, как рак легких (Belinsky et al., 1998), а также в маленьких популяциях гиперпластических эпителиальных клеток нормальных во всем остальном молочных желез некоторых женщин (Hoist et al., 2003). В эксперименте, когда нормальные человеческие клетки эпителия молочной железы выращиваются в культуре (на пластике), этот тип сайленсинга р16 является предпосылкой для самых начальных этапов трансформации клеток (Kiyono et al., 1998; Romanov et al., 2001). Такая потеря функции гена сопровождает неспособность групп клеток молочной железы достичь точки смертности и, по мере того, как эти клетки продолжают пролиферировать, в них развиваются усиливающиеся хромосомные аномалии и экспрессия теломеразы.
Второй пример касается MLHL гена, устраняющего неправильное спаривание оснований. Этот ген мутирует в зародышевой линии тех семей, члены которых предрасположены к раку толстой кишки, такого типа, при котором имеются множественные генетические изменения; это называется фенотип «микросаттелитной» нестабильности (Liuetal., 1995). Однако, 10—15% пациентов с несемейным раком толстой кишки, также имеют опухоли с таким фенотипом, и в большинстве этих раковых опухолей обнаруживается эпигенетический сайленсинг немутировавшего гена MLH1 (Herman et al., 1998; Veigl et al., 1998). В культуре клеток реэкспрессия этого «молчащего» гена MLH1 вызывает появление вновь функционального белка, который восстанавливает значительную часть поврежденной способности репарировать неправильно спаренные основания (Herman etal., 1998).