Клетка, таким образом, оказывается перед дилеммой, представленной на рисунке 13.1.
Рис. 13.1. Аномальное укорачивание или удлинение теломеров в равной степени опасно для клетки
Если теломеры становятся слишком короткими, это может привести к отключению клетки. А если теломеры будут слишком длинными, повысится риск того, что различные хромосомы начнут соединяться друг с другом, создавая новые стимулирующие развитие рака гены. Репрессия клетки, вероятно, является защитным механизмом, сформировавшимся для снижения риска образования новых провоцирующих рак генов. Это и есть одна из причин, по которым весьма затруднительно будет создать лекарственные препараты, которые бы увеличивали продолжительность жизни, но не повышали бы при этом опасность развития рака.
Что происходит, когда мы создаем новые плюрипотентные клетки? Это может быть сделано с помощью переноса ядра соматической клетки, чему мы были свидетелями в главе 1, или при создании iPS клеток, в чем мы убедились в главе 2. Мы можем пользоваться этими техниками, создавая клонированных животных или человеческие стволовые клетки, предназначенные для лечения дегенеративных заболеваний. В обоих случаях нам необходимо создавать клетки, имеющие нормальную продолжительность жизни. В конце концов, нет никакого смысла создавать нового призового жеребца или клетки для пересаживания в поджелудочную железу больному диабетом подростку, если через короткий промежуток времени жеребец или клетки погибнут из-за «старения» теломера.
Это значит, что мы должны создавать клетки с теломерами, имеющими приблизительно ту же длину, что и теломеры в обычных эмбрионах. В естественных условиях это требование выполняется благодаря тому, что хромосомы в зародышевой линии клеток защищены от укорачивания теломеров. Но если мы создаем плюрипотентные клетки из относительно взрослых клеток, то мы имеем дело с ядрами, теломеры которых с большой долей вероятности уже относительно короткие, так как исходные клетки были взяты у взрослых, чьи хромосомы с возрастом стали короче.
К счастью, кое-что необычное происходит, когда мы создаем плюрипотентные клетки в лабораторных условиях. Когда создаются iPS клетки, они активируют экспрессию гена, который называется теломеразой. Теломераза обычно сохраняет и поддерживает требуемую длину теломеров. Но по мере того, как мы стареем, активность теломеразы в наших клетках начинает снижаться. Важно активировать теломеразу в iPS клетках, иначе в них будут очень короткие теломеры, и эти клетки не смогут создать достаточно много поколений дочерних клеток. Факторы Яманаки стимулируют экспрессию высоких уровней теломеразы в iPS клетках.
Но мы не можем прибегнуть к помощи теломеразы для того, чтобы обратить вспять или замедлить старение человека. Даже если бы нам удалось доставить этот фермент в клетки, воспользовавшись для этого, может быть, генной терапией, шансы провоцирования рака были бы при этом слишком велики. Система теломеров предельно точно уравновешена, как и альтернатива между старением и раком.
Ингибиторы гистондеацетилазы и метилтрансферазы ДНК повышают продуктивность факторов Яманаки. Это может быть в некоторой степени вызвано тем, что оба химических соединения частично удаляют репрессивные модификации на теломерах и субтеломерных регионах. Вследствие этого теломеразе становится проще строить теломеры, когда клетки перепрограммируются.
Рассмотрение взаимодействия эпигенетических модификаций с системой теломеров несколько отдалило нас от простого выявления взаимосвязи эпигенетики и процесса старения. Но вместе с тем оно и приблизило нас к модели, благодаря которой мы можем начать чувствовать уверенность, что эпигенетические механизмы могут действительно играть каузативную роль по меньшей мере в некоторых аспектах старения.
Для более углубленного исследования вопроса старения ученые активно используют организм, с которым мы сталкиваемся ежедневно на протяжении всей жизни, когда едим хлеб или пьем пиво. Научным термином для обозначения этого модельного организма является латинское словосочетание Saccharomyces cerevisiae, но нам он знаком под более распространенным и привычным названием пивных дрожжей. Далее для краткости мы будем называть его просто дрожжами.
Хотя дрожжи являются простым одноклеточным организмом, они удивительно похожи на нас в некоторых действительно фундаментальных аспектах. В клетках у дрожжей есть ядра (у бактерий их нет), кроме того, они обладают многими белками и биохимическими связями из тех, что присущи таким высшим организмам, к которым относятся млекопитающие.