Количество импринтинговых генов довольно невелико, их значительно меньше 1 процента от числа всех генов, несущих информацию о белках, и даже этот ничтожный процент представлен не во всех тканях. Во многих клетках экспрессия копий, унаследованных от отца и матери, одинакова. Происходит это не потому, что схемы метилирования различаются от ткани к ткани, а по той причине, что клетки варьируются по способам, которыми они «прочитывают» это метилирование.
Схемы метилирования ДНК на участках контроля импринтинга присутствуют во всех клетках организма и показывают, кто из родителей передал потомству свою копию хромосомы. Это дает нам очень важную информацию об областях импринтинга. Они должны уклоняться от перепрограммирования, происходящего после того, как сперматозоид и яйцеклетка, слившись, образуют зиготу. В противном случае привносимые метилированием модификации оказались бы стертыми, и клетки не смогли бы определить, кем из родителей были переданы те или иные хромосомы. Подобно тому, как ретротранспозоны IAP остаются метилированными в процессе перепрограммирования зиготы, действуют и развившиеся в процессе эволюции особые механизмы, защищающие области импринтинга от этого широкомасштабной утраты факторов метилирования. Ученым пока не до конца понятно, как это происходит, но такое явление жизненно важно для нормального развития и здоровья.
Устанавливаем импринт, убираем импринт…
Однако это ставит перед нами еще один вопрос. Если импринтинговые метки метилирования ДНК настолько стабильны, то, как они меняются, передаваясь of родителей потомству? Мы знаем, что они действительно меняются, благодаря экспериментам Азима Сурани с мышами, которые мы обсуждали в предыдущей главе. Его опыты продемонстрировали, что метилирование последовательности, контролируемой в экспериментальных целях, менялось при переходе к следующему поколению. Речь идет о том эксперименте из предшествующей главы, в котором мы рассказывали о мышах с «черной» и «белой» ДНК.
Честно говоря, как только ученые обнаружили, что эффект исходного родителя действительно имеет место, они предсказали существование некого способа перезагрузки эпигенетических меток, еще до того, как узнали, чем эти метки являются. Давайте для примера рассмотрим хромосому 15. Я унаследовала одну копию этой хромосомы от матери, и одну — от отца. Область контроля импринтинга UBE3A, полученной от матери, была неметилированной, тогда как та же область хромосомы, переданной мне отцом, была метилированной. Это обеспечило необходимые схемы экспрессии белка UBE3 А в моем мозге.
Когда в моих яичниках формируются яйцеклетки, в каждой из них содержится лишь по одной копии хромосомы 15, которую я передам своему ребенку. Так как я женщина, каждая копия хромосомы 15 должна нести материнскую метку на UBE3A. Но на одной из моих копий хромосомы 15 оказалась отцовская метка, которую я унаследовала от отца. Единственный вариант, при котором я могу быть уверена, что передам своим детям хромосому 15 с правильной материнской меткой, подразумевает, что мои клетки знают способ, как удалить отцовскую метку и поставить вместо нее метку материнскую.
Очень похожий процесс происходит и в том случае, когда мужчины вырабатывают сперматозоиды. Все приобретенные от матери модификации должны быть стерты с импринтинговых генов, а их место должны занять модификации, полученные от отца. Именно это в действительности и происходит. Это очень специфический процесс, происходящий только в клетках, дающих начало зародышевой линии.
Основной принцип действия этого механизма схематично показан на рисунке 8.3.