Но вернемся к генетической гетерогенности наследственных болезней. На основании обширных собственных исследований и обобщений В. Маккьюсик сформулировал следующую гипотезу. Большая часть генных наследственных болезней, клинически описываемых в пределах одной формы, являются на самом деле группой болезней, сходных по проявлениям, но обусловленных разными аллелями или мутациями в разных генах. Он назвал эту гипотезу «принципом генетической гетерогенности наследственных болезней». Как я уже говорил, предвидел эту характеристику наследственных болезней еще С. Н. Давиденков. Однако разработать ее не позволил ему уровень развития генетики и медицины того времени. Этот принцип (или гипотеза) на протяжении последних 15 лет оказал большое и плодотворное влияние на расшифровку генетических причин многих наследственных болезней.
Что ж, наука не раз и не два убеждала нас в том, что правильно сформулированная гипотеза оказывает ускоряющее влияние на раскрытие закономерностей. Правы те, кто говорит, что лучше работать с плохой гипотезой, чем совсем без нее. Чтобы в том удостовериться, обратимся к некоторым коллагеновым наследственным болезням, нарушающим образование коллагена, и посмотрим их генетическую подразделенность.
Все эти болезни характеризуются нарушением свойств соединительной ткани, потому что коллаген является одним из главных ее компонентов. Представим себе, что изменен один из генов, контролирующих синтез коллагена (всего их несколько типов). В зависимости от того, в каком гене и какая мутация произошла, это приведет либо к одной из четырех форм несовершенного остеогенеза (повышенная ломкость костей), либо одной из форм синдрома Элерса-Данло (повышенная подвижность суставов и растяжимость кожи), или синдрома Марфана (подвывих хрусталика, аневризма аорты). Но коллагеновые нарушения могут быть связаны не только с синтезом коллагена, но и с его деградацией (распадом) на внеклеточном уровне. И такие наследственные болезни тоже есть.
Как видите, медицинская генетика перевела простое понятие «наследственные болезни соединительной ткани» в точные генетические формы. При этом для каждого заболевания установлена причина, то есть мутация на уровне гена.
Генетическая подразделенность (гетерогенность) причин заболеваний характерна для каждой группы наследственных болезней. Чем подробнее изучается группа, тем больше в ней обнаруживается генетическая гетерогенность. Возьмем, к примеру, группу болезней, внешние проявления которых — низкий рост человека. Это могут быть по меньшей мере две группы заболеваний: или первичные нарушения костной системы, или результат гормональных изменений. Еще в начале прошлого века было предложено всех низкорослых людей «разделить» на карликов (с диспропорциональным телосложением) и на лилипутов (с нормальными пропорциями тела).
Большая группа наследственных хондродистрофий (их несколько десятков) сопровождается изменениями в скелете (причем разными в разных его частях). Форм этих заболеваний несколько, и различаются они между собой в зависимости от того, в каких костях, на какой стадии образования кости проявляется патологическое действие мутантного гена. Ведь низкий рост, обусловленный костными изменениями, может быть не только при хондродистрофиях, но и при наследственных болезнях обмена веществ — мукополисахаридозах (их тоже описано 18 форм). Эти болезни по своему патогенезу и характеру костных изменений ничего общего не имеют с хондродистрофиями, потому что их развитие обусловлено мутационными изменениями совсем в других генах.
Низкий рост может быть обусловлен не только костными, но и гормональными нарушениями. В этих случаях речь идет о лилипутах, то есть о низкорослых людях с нормальными пропорциями скелета. Как известно, в организме есть гормон роста, синтез которого контролируется несколькими генами. Мутации в этих генах приводят к резкому замедлению роста. Если речь идет только о нарушении синтеза гормона роста, то такие больные способны иметь детей.